被称为ecDNA的微小结构在癌症的发展和对治疗的抵抗中发挥了至关重要的作用。一个国际小组发布了重要研究，揭示了这些发现并探索潜在的新疗法。
斯坦福医学院的研究人员以及他们的国际合作者发布的三篇研究文章，显著改变了我们对小型圆形DNA的看法，这些DNA以前被认为不重要，而现在被认为是多种人类癌症的关键因素。
这些文章将于11月6日同时在Nature上发表，深入探讨了在近15000个癌症病例中发现的ecDNA（即超染色体DNA）的广泛存在和重大影响。它们介绍了一种新的遗传继承方式，挑战了传统的遗传规则，并概述了一种针对这些圆形结构的实验抗癌治疗，目前正在临床试验中进行测试。
研究团队名为eDyNAmiC，由病理学教授保罗·米歇尔（Paul Mischel，MD）领导。在2022年，米歇尔及其团队获得了来自癌症大挑战倡议的2500万美元资助，以进一步研究这些DNA圆环。该倡议由英国癌症研究所和美国国家癌症研究所共同创办，资助一个全球跨学科团队网络，以应对最困难的癌症挑战。
米歇尔表示：“我们正在进入对一种普遍且侵略性机制的理解的突破性阶段，该机制推动癌症的发展。”米歇尔是Fortinet创始人讲席教授。“每篇论文都有其重要性，但在一起时，它们标志着我们对癌症发生和发展的看法的关键时刻。”米歇尔还担任斯坦福医学院Sarafan ChEM-H的研究所学者。
米歇尔是三篇研究中的共同高级作者；专攻皮肤病和遗传学的教授霍华德·张（Howard Chang，MD，PhD）是两篇论文的共同高级作者，以及第三篇论文的共同作者。
这些论文中讨论的ecDNA是小型圆形结构，通常携带少量基因，其中许多与癌症相关，被称为癌基因。当癌细胞携带多个携带癌基因的ecDNA时，它们可以显著加速细胞增殖，并绕过通常限制细胞分裂的调节检查点。此外，一些ecDNA可能包含抑制免疫系统攻击正在发展的肿瘤的基因，为肿瘤生长提供了额外的优势。
比以前认为的更常见
之前假设只有2%的肿瘤含有大量的ecDNA。然而，米歇尔实验室在2017年的研究显示，这些小圆环广泛传播，并可能在人体癌症中起到关键作用。在2023年，米歇尔和张证明，ecDNA的存在会引发癌变细胞在癌前细胞中的行为转变。
在第一篇论文中，张是共同作者，米歇尔是共同高级作者，来自英国的一个团队通过评估近15000名癌症患者中ecDNA的发生扩展了米歇尔2017年的发现。他们发现17.1%的肿瘤含有ecDNA，并且这些圆形结构在靶向疗法或化疗后变得更加常见。此外，ecDNA的存在与转移和较低的总生存率相关。
研究还表明，ecDNA不仅可以携带癌基因和影响免疫活动的基因，也可能仅由增强子序列组成，这些序列通过连接多个ecDNA来促进基因表达。
张评论道：“这是一个相当革命性的想法。单独携带增强子的ecDNA对细胞没有益处；它们必须与其他ecDNA合作，以刺激癌细胞增长。当通过传统的视角看待时，那些仅包含增强子的ecDNA可能看起来无害，但不同ecDNA之间的协作对癌症的进展至关重要。”
米歇尔指出：“这项研究是数据收集和分析的非凡成就。我们对受影响的癌症患者及与ecDNA相关的基因或DNA序列类型获得了基本见解。我们已经确定了遗传背景和突变模式，揭示了某些癌症如何开始和持续。”
米歇尔和张作为共同高级作者参与了第二篇论文，该论文研究了ecDNA在细胞分裂过程中如何分布到子细胞中。通常，ecDNA是随机分布的，这可能导致某些细胞获得许多ecDNA，而它们的同伴则没有。这种遗传随机性可以增加肿瘤内某些细胞具有组合ecDNA的机会，使它们能够抵御环境因素或药物治疗，导致药物抵抗。
张和米歇尔证明，尽管这个想法在一定程度上是正确的，但与染色体不同，ecDNA在细胞分裂期间仍然保持活跃转录。因此，合作的ecDNA保持连接，并作为多圆单元一起分离到子细胞中。
对遗传学的新解释
米歇尔解释道：“这挑战了孟德尔关于未连接基因独立分离原则的观点。”他提到的生物学家因其在1860年代对豌豆植物的研究而闻名。“这真令人惊讶，也是一个重大的发现。”
张补充道：“如果每种类型的圆环都是随机分离的，那么不断获取有利组合的子细胞应该很少。然而，这项研究揭示了这些‘大奖事件’的频率出乎意料地高。这类似于扑克牌中的获胜手牌；反复获得有利手牌的癌细胞会获得显著优势。我们现在揭示了这一现象背后的机制。”
有趣的是，这些大奖现象暴露了癌细胞中的一种脆弱性。张、米歇尔和eDyNAmiC团队发现转录和复制过程之间存在根本性张力，这两者都由穿越DNA链的蛋白质驱动。当这些过程交叉时，它们会阻碍进展，促使细胞激活内部检查点，延迟分裂，直到冲突解决。
第三篇论文同样由张和米歇尔共同作者，揭示了抑制一种称为CHK1的关键检查点蛋白会导致含有ecDNA的肿瘤细胞在实验室环境中死亡，并减少由这些DNA圆环驱动的胃肿瘤的小鼠模型中的肿瘤生长。
张解释道：“这改变了与这些癌细胞的动态。它们对过度转录的依赖使它们变得脆弱。我们已经将这转化为一种弱点，最终导致它们的灭亡。”
目前正在进行试验
这些有希望的结果促使针对具有多个癌基因的特定癌症患者的CHK1抑制剂早期临床试验的启动。
米歇尔表示：“这些研究彰显了来自不同实验室的研究人员为共同目标团结起来所能实现的成就。科学在合作中蓬勃发展，通过整合多种数据源，我们确认了这些发现的相关性和重要性。我们将继续研究ecDNA生物学，并利用这些知识造福患者及其家庭。”
米歇尔与共同高级作者玛丽亚姆·贾马尔·哈吉安（Mariam Jamal-Hanjani，MD，PhD），他是英国癌症研究所肺癌卓越中心的教授，以及查尔斯·斯旺顿（Charles Swanton，PhD），他是弗朗西斯·克里克研究所的副临床主任，合作监督ecDNA研究的广泛影响；克里斯·贝利（Chris Bailey，PhD）和奥里奥尔·皮奇（Oriol Pich，MD，PhD）领导这项研究。贾马尔·哈吉安还在UCL医院NHS信托中担任转化肺肿瘤学专家咨询角色。
米歇尔和张也是研究ecDNA遗传机制的研究的共同高级作者；首席作者包括研究生金洪（King Hung）以及博士后学者马修·琼斯（Matthew Jones）、艾薇·蔡志露（Ivy Tsz-Lo Wong）和埃利斯·柯提斯（Ellis Curtis）。
米歇尔、张和克里斯蒂安·哈西（Christian Hassig，PhD），Boundless Bio的首席科学官，是关于针对癌症中ecDNA的新疗法的论文的高级作者。首席作者包括博士后学者唐俊（Jun Tang）、病理讲师娜塔莎·韦瑟（Natasha Weiser，MD）和博士后学者王桂平（Guiping Wang，PhD）。
米歇尔、张和克里斯蒂安·哈西与Boundless Bio公司相关，该公司位于圣地亚哥，专注于开发基于ecDNA研究的癌症疗法。该公司正在对一种针对显示癌基因扩增的晚期或转移性实体瘤患者的CHK1抑制剂进行1/2期试验。
eDyNAmiC团队通过癌症大挑战计划获得来自英国癌症研究所和国家癌症研究所的支持，并获得来自艾默生基金会和卡米尼和文迪·巴甘家庭信托的额外资金。
