研究人员发现了一条可能导致肌萎缩侧索硬化症（ALS）早期神经退行性变的关键途径，表明早期诊断可以帮助阻止疾病的严重进展。
每年，约有5000名美国人被诊断为肌萎缩侧索硬化症（ALS）。根据疾病控制和预防中心的数据，诊断后的平均寿命仅为两到五年。这种快速发展的神经退行性疾病导致大脑和脊髓中的神经元破坏，造成肌肉无力、呼吸困难和认知下降等症状。不幸的是，ALS发病初期引起运动神经元恶化的初始触发因素仍然大部分不明。
加州大学圣地亚哥分校的研究人员及其合作伙伴最近宣布，他们已确定一条在ALS早期阶段引发神经退行性变的重要途径。他们的发现可能为创建旨在预防或减缓该疾病进程的疗法铺平道路，如果在早期阶段被诊断。这项研究于2024年10月31日发表在《Neuron》杂志上。
在健康的运动神经元中，一种称为TDP-43的蛋白质通常位于细胞核内，调控重要的基因表达。然而，它在细胞质中的积累，超出了细胞核的范围，是ALS的一个特征。导致TDP-43错误位置的原因，这导致神经元退化，至今仍让科学家们感到困惑。
加州大学圣地亚哥医学院细胞与分子医学系的教授、RNA技术与治疗中心主任Gene Yeo博士解释道：“当你在ALS患者的细胞质中看到TDP-43聚集时，就像是在一场事故发生后才赶到现场；这个事件并不是导致问题发生的初始原因。”
为了理解在这一“事故”之前发生了什么，Yeo表示，另一种蛋白质CHMP7——通常存在于细胞质中——不寻常地在细胞核中积累，触发了一系列导致运动神经元退化的事件。但是，是什么导致CHMP7在细胞核中最初积累？
Yeo的团队调查了可能在CHMP7核内积累中发挥作用的RNA结合蛋白。他们识别出55种蛋白，其中23种与ALS的发展相关。抑制这些蛋白质的产生导致细胞核中CHMP7的水平增加。来自ALS患者诱导多能干细胞衍生的运动神经元的进一步实验发现，减少一种名为SmD1的RNA剪接蛋白的水平，这种蛋白之前尚未被认为会影响CHMP7，导致CHMP7在细胞核中的积累显著增加。
CHMP7在细胞核内积累会损害核孔蛋白，后者类似于将细胞核与细胞质分开的膜中的微小通道，控制这两者之间蛋白质和RNA的运动。受损的核孔蛋白使得TDP-43能够离开细胞核并聚集在细胞质中，在那里它无法再调控神经功能所需的基因表达。
然而，当研究人员在细胞中提高SmD1水平时，CHMP7被送回其典型的细胞质位置，保留了核孔蛋白，允许TDP-43留在细胞核中，从而保护运动神经元免于退化。
“我们能够有效地纠正位置错误的CHMP7蛋白，这将减轻所有相关的后续影响，”研究的第一作者Norah Al-Azzam表示，她是一名曾在Yeo实验室学习神经科学的学生，于2024年春季完成博士学位。
此外，SmD1蛋白是SMN复合体的一部分，与另一种神经退行性疾病——脊髓性肌萎缩症（SMA）相关。
“这很有趣，因为SMA已经有治疗方法，”Yeo评论道。“例如，risdiplam是一种小分子，促进SMN2基因的剪接和表达，这与ALS中的功能障碍基因密切相关。”
这引发了一个可能性，即使用risdiplam提高SMN水平可能能防止ALS在早期阶段以外的进展。
“神经元并不是同时都失败，”Yeo解释。“一些神经元会在其他神经元之前就开始死亡。如果我们能在症状出现后迅速为患者治疗，我们或许能够挽救剩余的神经元并停止ALS的进展。”
研究人员认为SMN复合体在ALS的发病机制中可能是至关重要的，但仍需进一步研究。他们的下一步将涉及筹集资金，以在动物模型和其他ALS的遗传模型中探讨这一问题，最终测试risdiplam或类似化合物在ALS早期进行干预的有效性。
此次研究的其他合著者包括来自加州大学圣地亚哥分校的Jenny H. To、Vaishali Gautam、Dylan C. Lam、Chloe B. Nguyen、Jack T. Naritomi、Assael A. Madrigal、Benjamin Lee、Anthony Avina、Orel Mizrahi、Jasmine R. Mueller、Willard Ford、Anthony Q. Vu、Steven M. Blue、Yashwin L. Madakamutil、Uri Manor、Cara R. Schiavon和Elena Rebollo；来自桑福德创新药物实验室的Wenhao Jin；来自哥伦比亚大学的Lena A. Street和Marko Jovanovic；来自约翰斯·霍普金斯大学医学院的Jeffrey D. Rothstein和Alyssa N. Coyne。
这项研究获得了国家卫生研究院（R01HG004659、U24 HG009889、R35GM128802、R01AG071869和R01HG012216）、国家科学基金会（MCB-2224211）和Chan-Zuckerberg Initiative的部分资助。
