加利福尼亚大学河滨分校的一组科学家开发了一种创新技术，用于发现特异性靶向Pin1的蛋白降解剂，Pin1是一种在胰腺癌发展中起作用的蛋白质。
在药物发现领域，一种称为靶向蛋白降解的方法选择性地去除导致疾病的蛋白质。加利福尼亚大学河滨分校的一个研究团队采用了一种新颖的方法，以识别针对Pin1的蛋白降解剂，Pin1与胰腺癌相关。
在他们发表在《美国国家科学院院刊》上的研究结果中，团队揭示了能够紧密结合Pin1并被设计为在细胞水平上使其不稳定和降解的试剂的创建，为新的癌症治疗方案开辟了可能性。
该项目由UCR医学院的生物医学科学教授Maurizio Pellecchia领导，生产的降解剂功能类似于“分子撬棍”，改变Pin1的结构，使其不够稳定。
Pellecchia表示：“这种‘分子撬棍’方法在药物发现和药理学方面表现出作为一种新策略的潜力。我们的试剂有效地结合Pin1，使其不稳定，从而导致其在各种人体癌细胞系中的降解。这种方法可能导致开发出能够更有效地靶向和消除有害蛋白质的药物。”
研究人员对Pin1有双重兴趣。他们旨在寻找能够有效降解它的分子，并探索Pin1如何与胰腺癌细胞及其周围的肿瘤微环境相互作用，后者包括表达Pin1的巨噬细胞和癌症相关成纤维细胞。巨噬细胞是一种白血球，而癌症相关成纤维细胞有助于肿瘤的发展和生长。
Pin1是一种快速起作用的酶，参与许多细胞活动，并被认为促进肿瘤发展。它在肿瘤中往往过量产生，并且其减少可以显著减缓癌症进展。在胰腺癌细胞和癌症相关成纤维细胞中，其水平特别高。
Pellecchia解释道：“胰腺癌难以治疗的一个原因是肿瘤细胞周围有一层密集的组织，这使得治疗难以有效地到达它们。我们想研究癌症相关成纤维细胞与胰腺癌细胞之间的相互作用，因为我们认为Pin1是这种沟通的一个重要组成部分。”
Pellecchia表示，成功抑制癌症相关成纤维细胞中的Pin1可能使胰腺癌细胞在治疗中变得更容易受到攻击。然而，挑战在于创造能够穿透癌症相关成纤维细胞和癌细胞并阻断Pin1功能的强大且选择性的Pin1抑制剂，理想情况下导致其完全降解。
Pellecchia指出：“我们的分子降解剂，‘撬棍’，打开了Pin1的结构，这是我们的目标。这个机制让我们感到兴奋，因为我们认为它是独特的，可能与靶向其他蛋白质也相关。造成细胞降解是一种比仅仅抑制其活性更强大的方法来对抗过度活跃的致癌酶。”
Pellecchia正在与希望之城的研究人员合作，作为一项国家癌症研究所资助的研究，专注于解决癌症研究中的健康差异。这个合作旨在评估Pellecchia团队发现的分子降解剂在胰腺癌及其他胃肠癌患者中抑制癌症相关成纤维细胞的有效性。
Pellecchia表示：“我们的目标是看看我们能否将这些试剂施用于胰腺癌患者或其他发展为腹膜转移的患者，这通常涉及到癌症相关成纤维细胞的活动。长期来看，我们希望通过该合作将我们的试剂转化为创新的癌症治疗方案。”
Pellecchia建议，制药公司有潜力开发不仅能使靶标不稳定而且还导致其降解的疗法。
他表示：“这代表了未来药物配方的一种新的可能策略。此外，确保有效降解的Pin1抑制剂可能会对除了胰腺癌之外的多种癌症产生重大影响，因为它们对癌症相关成纤维细胞的影响。”
Pellecchia的研究团队包括论文的第一作者Giulia Alboreggia，以及来自他实验室的Parima Udompholkul，以及Isaac Rodriguez和Gregor Blaha，Rodriguez在Blaha的实验室工作。
这项研究得到了美国国立卫生研究院的部分资助。
