最近的研究表明，在开发新的迷幻药物时，区分治疗效果与幻觉可能是可行的。对小鼠模型进行的研究揭示了迷幻药物的抗焦虑特性和诱发幻觉的特征是通过不同的神经通路进行作用的。该研究于11月15日发表在《科学》上。
研究结果暗示，将迷幻药物的积极效果与其幻觉效果隔离，并不仅仅依赖于化学配方，而是依赖于不同的神经回路。
加州大学戴维斯分校迷幻药物与神经疗法研究所（IPN）主任、该研究的共同作者大卫·E·奥尔森指出：“以前，我们依靠化学创造新化合物，但这次我们集中在确定负责这些效果的电路上，这些电路似乎是不同的。这项研究提供了重要的机制性见解，验证了我们之前的研究。”
评估小鼠抗焦虑行为
研究人员通过两项主要实验评估小鼠的焦虑水平：高架十字迷宫和大理石埋藏测试。
在高架十字迷宫中，小鼠被置于一个几英尺高的十字形迷宫中。迷宫的两个臂被高墙封闭，而另外两个缺乏障碍。表现出高焦虑的小鼠通常更倾向于留在庇护的臂中，避免探索开放的部分。
在大理石埋藏测试中，焦虑的小鼠常常通过将大理石埋在它们的床垫中，表现出持久和强迫的行为。
研究的首席作者、与神经科学中心和IPN密切相关的神经学助理教授克里斯蒂娜·金表示：“众所周知，迷幻药会减少大理石埋藏，并促进在高架十字迷宫的开放臂中的探索。然而，它们也会诱发醉酒或幻觉效果，这可以通过小鼠的头部抽动来检测。”
在这个实验中，研究团队对小鼠模型施用迷幻药2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（DOI）。他们发现，在给药六小时后，小鼠在高架十字迷宫中表现出较少的大理石埋藏和更多的开放臂探索，而指示幻觉的头部抽动已减退。
金解释道：“我们的假设是，如果我们能够识别出哪些由DOI激活的神经元与焦虑减轻相关，我们可能会在后续重新激活这些神经元，以重现这些抗焦虑效果。”
为了定位与抗焦虑效果相关的特定神经回路，研究人员采用了一种称为scFLARE2的分子标记技术，突出了在大鼠内侧前额叶皮层中由DOI激活的神经元，这一大脑区域因其在小鼠焦虑减轻中的作用而被认可。
这种标记使得能够从主要影响神经可塑性的5-HT2AR表达神经元中，隔离出一个对迷幻药物反应的网络。
利用光增强抗焦虑效果
借助于DOI激活的神经元的荧光图谱，研究人员采用光遗传学再次激活这些神经元。
金描述道：“通过使用scFLARE2标记和随后重新激活这些特定的前额叶皮层细胞，我们能够诱导减少焦虑样行为，表现在减少大理石埋藏和在高架十字迷宫中增加开放臂探索上。我们只是针对DOI激活的细胞，然后在第二天重新激活它们。”
研究团队进一步利用单细胞核RNA测序对DOI激活网络中的特定类型神经元进行基因剖析。在识别的九组神经元中，有三组表现出明显的激活。
金指出：“虽然一些由DOI激活的神经元表达了高水平的5-HT2AR，但其他则没有。我们可能是在直接激活表达5-HT2AR的细胞，然后刺激其他下游细胞，导致行为变化。”
她强调：“理解我们标记和重新激活的细胞不仅仅局限于表达药物受体的细胞是至关重要的。”
这一发现凸显了激活某些大脑节点如何在更广泛的神经网络中产生深远的影响。
金表示：“虽然DOI是一种强效迷幻药，但目前并未作为治疗药物在临床环境中进行研究。因此，这项研究的重点主要是揭示这类重要药物的基本电路机制。”
澄清迷幻药物如何影响大脑功能是IPN的一个关键目标。
奥尔森表示：“理解迷幻药物激活了哪些神经回路以产生其效应，是基础科学，将有助于开发具有更高安全性的靶向治疗。”
该研究的共同作者包括神经科学中心的博士后研究员杰西·穆尔和同一机构的初级专家索非亚·林。研究的其他贡献者包括I.K. Aarrestad、H.R. Daniels、J. Ma和L. Tian。
这项研究得到了多个资金来源的支持，包括巴罗赫斯·威尔康基金会的科学界职业奖、脑与行为研究基金会的年轻研究员奖、斯尔尔学者计划、卡夫利基金会、加州大学戴维斯分校行为健康卓越中心的试点奖、加拿大健康研究院的博士后培训奖、美国国立卫生研究院、布恩家庭基金会以及卡米尔·德雷弗斯教师-学者奖。
