一种针对肿瘤周围免疫微环境的开创性药物策略可能使对免疫治疗抵抗的癌症变得可治疗，正如最近的一项研究所示。
来自约翰霍普金斯基默尔癌症中心和俄勒冈健康与科学大学的研究人员的研究表明，一种调节肿瘤免疫微环境的新药物策略可能会将抵抗免疫治疗的肿瘤转化为易感肿瘤。
周围的胰腺肿瘤的免疫微环境往往扼杀免疫反应，这使得肿瘤能够逃避免疫破坏。这是因为癌细胞招募抑制性细胞到肿瘤部位，限制了杀死肿瘤的T细胞对此的访问能力。因此，胰腺导管腺癌（PDA）—最常见的胰腺癌形式—对已经在其他类型癌症如黑色素瘤和肺癌中有效的免疫治疗表现出抵抗。
在尼洛弗·阿扎德医师（Nilofer Azad, M.D.）领导的二期临床试验中，他是基默尔癌症中心肿瘤学教授兼癌症遗传学与表观遗传学项目的共同负责人，以及马里娜·巴雷蒂医师（Marina Baretti, M.D.），基默尔癌症中心肝胆癌杰盛椅的研究人员，研究人员评估了一种药物组合的安全性和有效性。该组合包括一种免疫治疗药物nivolumab和一种表观遗传剂entinostat—被分类为组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）。该组合在27名已被诊断为晚期PDA且之前接受过化疗的患者中进行考察。
在这小部分患者中，组合治疗导致了显著的肿瘤缩小，且平均疾病无进展时间为10.2个月。此外，在试验期间从患者身上取样进行的实验室分析提供了关于这一药物组合如何影响肿瘤微环境的宝贵见解。
该研究的发现发表在11月12日的自然通讯上，概述了针对PDA和其他抵抗免疫治疗的癌症的未来临床试验框架。
巴雷蒂，研究的主要作者表示：“这是我们首次在PDA患者中测试这些药物组合，我们对其安全性档案感到满意。” “一些患者表现出了显著和持久的反应。我们的下一步是确定如何将这些益处扩展到更广泛的患者群体。”
由基默尔癌症中心副主任伊丽莎白·贾菲医师（Elizabeth Jaffee, M.D.）与阿扎德的先前研究表明，entinostat—这种表观遗传酶抑制剂—改变了抑制性免疫细胞的行为，并吸引有效的T细胞到动物PDA模型的肿瘤中。这使得肿瘤环境从“免疫沙漠”转变为对抗癌症的活跃战场。他们的早期研究还表明，entinostat和nivolumab的组合明显改善了小鼠的生存率，相比之下，单独使用任一药物的治疗效果较差。
将这些动物模型的发现转化为人类应用，巴雷蒂、贾菲、阿扎德及其团队启动了一项二期临床试验，以评估药物组合在面临晚期PDA的患者中的效果。与过去对PDA单独免疫治疗的最大临床试验结果相比，该试验显示，在27名患者中有3名在接受药物组合治疗时经历了显著的肿瘤缩小。
接下来，研究团队旨在揭示为何一些患者反应积极而其他患者没有。
巴雷蒂解释道：“通过仔细检查这三名表现出显著和持久反应的患者，我们希望识别出可以指示更好治疗反应的特定生物标志物。”
在整个试验期间，临床和研究团队收集了患者的血液和组织样本。为了更全面地了解entinostat对肿瘤微环境的影响，他们进行了各种细胞和分子分析，包括多重免疫组化和全转录组RNA测序。他们的研究表明，entinostat通过减少抑制性先天免疫细胞的普遍性，同时增强有益T细胞的活性和增殖，从而改变了肿瘤微环境。这种从免疫抑制环境向免疫应答环境的转变使得nivolumab成功招募T细胞攻击肿瘤。
团队的下一步是回到实验室，探索entinostat如何与其他免疫抑制剂和癌症疫苗协同工作，希望将这种方法扩展为造福更大患者群体。
巴雷蒂表示：“我们设想这项临床前工作可能会为下一代临床试验奠定基础。”
该研究还包括共同作者Ludmila Danilova、Jennifer Durham、Leslie Cope、Dimitrios Sidiropoulos、Joseph Tandurella、Soren Charmsaz、Nicole Gross、Alexei Hernandez、Won Jin Ho、Chris Thoburn、Rosalind Walker、James Leatherman、Sarah Mitchell、Brian Christmas、Ali Saeed、Daria Gaykalova、Srinivasan Yegnasubramanian、Elana Fertig和Mark Yarchoan（约翰霍普金斯大学）以及来自俄勒冈健康与科学大学的Courtney Betts和Lisa Coussens。
这项研究得到了Lustgarten基金会的研究调查员计划、国家癌症研究所、国家卫生研究院、MD安德森癌症中心的胃肠癌SPORE（职业提升计划）以及马里兰癌症月球计划研究赠款的资助，资助对象为约翰霍普金斯医学机构。
巴雷蒂担任阿斯利康和Incyte的顾问角色，这些角色由约翰霍普金斯大学根据利益冲突政策进行管理。
