科学家发现Netrin1蛋白在脊髓发育中的新意外功能

研究人员发现，净蛋白1主要被认为是生长神经纤维的引导线索，但同时也将BMP信号传递限制在脊髓的特定区域。这个作用至关重要，因为在背侧区域中，这种信号传导必须被准确地控制，以便感官神经元能够有效发育。

这些研究成果发表在《细胞报告》期刊上，改变了我们对胚胎发育过程中复杂脊髓电路形成方式的理解，并可能影响未来脊髓修复的方法。

该研究由资深作者萨曼莎·巴特勒（Samantha Butler）主导，她是大卫·格芬医学院的神经生物学教授。

巴特勒表示：“这是一个科学好奇心的故事——发现一些不寻常的东西并试图理解它。我们发现净蛋白1不仅在构建神经电路中发挥了重要作用，还在早期发育时组织脊髓方面具有完全意想不到的功能。”

背侧脊髓的形成处理感觉输入，如触觉和疼痛，涉及详细的区域划分和组织。感官功能需要特定的神经元在严格定义的区域内发育，而这一过程由在背侧脊髓限度内严格发生的BMP信号引导。

重要的是，必须限制BMP信号以防止其扩散到脊柱的其他区域，否则可能会干扰不同神经元类型的发展。巴特勒及其团队发现的主要边界调节因子是净蛋白1。

巴特勒实验室的研究生桑迪·阿尔瓦雷斯（Sandy Alvarez）和该研究的第一作者表示：“像BMP和净蛋白1这样的信号分子的区域特异性对神经网络的准确形成和功能至关重要。没有净蛋白1提供的调节，我们可能会看到一个无序的神经网络，这可能会影响轴突是否以及如何到达它们的目标。”

对照脊髓（左）中，荧光示踪剂（绿色）已被引入到dI1（红色细胞）轴突（箭头）仅在脊髓的右侧。实验脊髓（右）中，净蛋白1（蓝色）和示踪剂（绿色）也已被引入右侧，导致dI1神经元（红色）显著减少，并且没有来自这些神经元的轴突。 | 版权：萨曼莎·巴特勒实验室/UCLA

通过调节BMP信号边界，净蛋白1确保感官神经元在背侧区域发育，远离腹侧区域的运动神经元和中间神经元，这一划分对传递身体的感觉输入和运动输出是必不可少的。

在2017年，巴特勒和她的团队挑战了一个长期以来的信念，即关于胚胎发育期间轴突生长的观点。科学家们认为，轴突——连接神经系统细胞的细纤维——在长距离内被像净蛋白1这样的线索吸引或排斥。然而，巴特勒的研究表明，净蛋白1更像是一种粘性粘合剂，直接沿着路径引导轴突生长，而不是作为遥远的信号。

这一意外的发现促使巴特勒的团队进行进一步研究。他们在鸡和小鼠胚胎以及小鼠胚胎干细胞中进行功能获得实验，介绍了一种可追踪的净蛋白1变体以观察其效果。

有趣的是，他们注意到轴突消失了。

起初，阿尔瓦雷斯担心出了问题——认为她的实验失败了。但当结果始终重复时，她产生了一个意外的联系。

阿尔瓦雷斯说：“我们知道BMP对胚胎发育期间背侧脊髓的模式形成至关重要，但几乎没有关于净蛋白1与BMP信号互作的科学文献。我意识到我在观察净蛋白1在我们的动物模型中对BMP活性的抑制。”

通过在动物模型中利用各种遗传策略，团队证明改变净蛋白1水平特定地改变了背侧脊髓中某些神经细胞的模式。当净蛋白1水平上升时，某些背侧神经细胞的群体消失；而没有净蛋白1，这些群体繁荣发展。

进一步的生物信息学分析揭示了潜在原因：研究人员发现净蛋白1通过调节RNA翻译间接抑制了BMP活性。

巴特勒指出：“净蛋白1是我所遇到的最有效的神经回路建筑师。我们的下一个目标将是理解如何利用净蛋白1重建神经损伤或脊髓损伤患者的电路。”

虽然团队将继续研究这些发现如何可能导致临床应用，包括基于净蛋白1的神经修复疗法，但他们的结果也可能超越脊髓发育。净蛋白1和BMP也存在于身体的其他器官中，在这些器官中，精确的细胞模式至关重要。

阿尔瓦雷斯说：“我们的结果强调了重新评估净蛋白1和BMP在其他系统中相互作用的必要性。这可能增强我们对某些类型癌症影响细胞或涉及BMP和净蛋白1的发育异常的理解。”

其他UCLA贡献者包括桑迪普·古普塔（Sandeep Gupta）、耶西卡·梅尔卡多-阿永（Yesica Mercado-Ayon）、凯特琳·哈尼切奇（Kaitlyn Honeychurch）、克里斯蒂安·罗德里格斯（Cristian Rodriguez）和里基·川口（Riki Kawaguchi）。

该研究获得了UCLA高级本科研究奖学金的支持；CSUN CIRM Bridges 3.0干细胞研究与治疗培训计划；美国国立卫生研究院、国家科学基金会以及若干UCLA研究生奖学金的支持，包括尤金·V·科塔-罗布雷斯（Eugene V. Cota-Robles）、惠特科姆和希利亚德神经生物学奖的支持；UCLA布罗德干细胞研究中心（BSCRC）博士后培训经费；以及来自美国国立卫生研究院的资助和BSCRC的创新奖。