亨廷顿病（HD）负责的突变最终导致成年人严重的脑部疾病。然而，最近的一项研究显示，携带此HD突变的儿童实际上在脑容量和智商上都大于没有突变的同龄人。
触发亨廷顿病（HD）的基因改变——一种削弱运动和认知功能的脑部疾病——也可能促进早期脑部发展，并有助于人类智力的提高。
这一见解来自十多年的研究，涉及脑部成像和脑功能评估，包括从一组特定个体——拥有HD基因的孩子和年轻成年人——收集的运动技能、认知和行为的测量。尽管HD突变在成年后会导致致命的脑部疾病，但研究结果表明，在早期儿童时期，那些携带突变的儿童显示出更大的脑部和更高的智商，与没有突变的儿童相比。
“我们的研究结果暗示，基因突变可能在早期生活中促进脑部发展，但这些优势可能在后期转变为缺陷，” UI卡弗医学院精神病学系主任及《神经学年鉴》上发表论文的高级作者佩格·诺波洛斯博士评论道。
这些发现还可能为HD的有效治疗开发提供指导。如果该基因的早期影响是有利的，完全去除或抑制它可能会削弱这些发展上的好处。设计减轻基因活性的治疗方案，可能对于患者的老龄化更为有益。
此外，诺波洛斯对新证据感到兴奋，这表明该基因在早期脑部发展中具有有利的作用。
“这表明该基因可能与更高的智商水平有关，”她指出。“尽管智力是已知的遗传性，但之前的研究未能识别出对智商有显著影响的任何基因。”
与青少年脑部发育增强相关的HD基因
亨廷顿病源于亨廷顿（HTT）基因的突变。HTT基因产生的蛋白质对于正常发展至关重要，但该蛋白质片段的变异对脑功能的影响巨大。
特定片段涉及的是氨基酸谷氨酰胺的长重复序列。重复次数的增加与更大、更复杂的脑部相关。例如，像海胆或简单鱼类的物种没有重复，而更复杂的生物如啮齿动物和猿类则拥有一些，人类的重复次数最高。
通常个体的重复次数在10-26之间，但重复次数达到40或以上会导致HD的发展。尽管基因扩展自出生时就已存在，但HD的症状仅在中年出现。诺波洛斯在爱荷华大学的研究小组广泛研究了HTT基因的扩展如何在疾病发生的几十年之前影响脑部发展。
“我们知道扩展的基因在后期生活中引发了一种毁灭性的退行性疾病，但它对整体发展也至关重要，”她评论道。“我们惊讶地发现它在早期阶段积极影响脑部发展。携带基因扩展的儿童相较于没有的儿童，拥有更大的大脑半球体积和更高的智商。”
特别是，研究表明在出现HD症状之前，那些有基因扩展的儿童在认知、行为和运动功能方面相较于正常重复范围的儿童表现更为优越。此外，这些儿童的大脑半球体积更大，皮层区域也更广。随后观察到，随着脑功能和结构的逐渐下降。
该研究收集了近200名参与儿童HD研究的参与者的数据，这是唯一一项跟踪因家族史而处于HD风险中的儿童和年轻成年人的纵向研究。
进化优势伴随缺陷
尽管结果可能出乎意料，但与进化生物学家的发现相一致，他们提出像HTT这样的基因可能在类人类进化过程中“受到优先选择”。这一想法被称为对立的多效性，表明某些基因在生命早期可能具有积极作用，但随着时间推移可能导致负面后果。
研究结果还挑战了HD基因产生的蛋白质仅仅是导致脑部退化的有害物质这一观点。
“总体而言，我们的研究表明，应该重新考虑有毒蛋白质理论的概念，”诺波洛斯指出，她是爱荷华神经科学研究所的一员。“相反，我们应该探讨对立的多效性，这指出像HTT这样的基因可能在牺牲寿命的情况下增强早期脑部发展，从而导致潜在的早衰。”
“这表明，与其简单地针对基因进行治疗，旨在减缓衰老过程的药物可能更具益处。”
未来方向
诺波洛斯的团队正在推动超越儿童HD倡议的研究。2019年获得重大资金后，她发起了儿童到成人于基因扩展亨廷顿病（ChANGE-HD）项目，这是一项多中心研究，旨在招募数百名参与者进行1,200多项评估，验证儿童HD研究的关键见解并推动HD的未来研究。
一个主要焦点将是探索扩大的大脑如何在后期遭受退化。诺波洛斯和她的团队打算探讨的一个假设是，扩大的皮层可能导致谷氨酸（一个重要的神经递质）的过量生产，这对早期脑部发展有益，但随后可能导致神经毒性和脑部退化。
除了诺波洛斯，爱荷华大学的团队还包括研究科学家莫希特·尼玛博士（研究的第一作者）、乔丹·施尔茨博士、道格拉斯·朗贝汉医生、艾米·康拉德博士、埃里克·埃平博士和文森特·马格诺塔博士。
这项研究获得了来自国家神经疾病与中风研究所和CHDI基金会的部分资助。
