研究人员已经将与疾病相关的蛋白质和基因联系起来，以确定特定的细胞通路，这些通路对阿尔茨海默病的发作和发展起到贡献作用。他们收集了来自脑脊液（CSF）的蛋白质，这种液体有效反映了大脑活动，其中一些蛋白质可能作为潜在的治疗目标。
已确定许多基因与阿尔茨海默病的发作相关。然而，这些基因可能如何影响与神经退行性变相关的问题仍然不够清晰，主要是因为在分子水平上研究活体个体的大脑存在困难。
来自圣路易斯华盛顿大学医学院的研究团队首次利用从活体患者收集的CSF，将与疾病相关的蛋白质和基因联系起来，使他们能够识别与阿尔茨海默病的出现和进展相关的特定细胞通路。来自CSF的蛋白质为大脑活动提供了宝贵的见解，其中许多可能是治疗干预的有前途的候选者。
研究结果发表于自然遗传学。
根据华盛顿大学医学院精神病学教授、神经基因组学与信息中心主任卡洛斯·克鲁查加博士的说法，利用患者的CSF标志着此类研究的重大进展，因为这可能是获取与蛋白质活动网络（称为蛋白组）相关的相关样本的最有效手段。
克鲁查加表示：“我们的目标是发现与风险相关的基因及那些提供保护作用的基因，并澄清它们的因果角色。为了实现这一目标，我们需要探索来自人类的数据。这就是为什么我们选择对脑脊液进行广泛的蛋白质组学分析；我们理解CSF作为疾病病理学的可靠指标。”
克鲁查加指出，之前的研究通常依赖于死后获得的大脑组织，这只能提供阿尔茨海默病晚期阶段的见解。其他研究调查了血浆，但并未专门针对与该疾病相关的组织。
在过去的十五年中，研究阿尔茨海默病的研究人员将与该疾病相关的基因组区域数量从10个扩大到近80个。尽管已知与该疾病相关的基因或DNA区域，但将个体的蛋白质组特征（显示活跃蛋白质及其水平）与其遗传信息联系起来，能够形成关于大脑内细胞行为的全面图景。通过比较阿尔茨海默病患者与未患病者的CSF样本，研究小组能够确定功能失调的细胞通路。
克鲁查加表示：“在与阿尔茨海默病相关的DNA区域内可能存在多个基因，但我们尚不清楚哪个基因对该症状负责。结合蛋白质分析可以让我们识别出导致这种关联的基因，澄清所涉及的分子通路，并发现可能不以其他方式识别的新蛋白质间相互作用。”
克鲁查加和他的团队受益于华盛顿大学医学中心的Knight-ADRC和显性遗传阿尔茨海默网络（DIAN）提供的庞大数据库，以及他们合作者进行的其他研究。这些资源使研究小组能够分析来自3506名个体的遗传数据和CSF样本，其中包括健康参与者和被诊断为阿尔茨海默病患者。
他们将CSF样本的蛋白质组信息与已经确定与阿尔茨海默病相关的基因组区域的现有研究进行交叉参考。这项分析从CSF蛋白质组图谱中识别了1883种蛋白质。研究人员采用了三种不同的成熟统计方法，使他们能够准确识别与该疾病相关的生物通路中的基因和蛋白质。通过这一过程，他们确定38种蛋白质可能对阿尔茨海默病的进程起重要作用，其中15种可能是药物的潜在靶点。
克鲁查加评论道：“这项分析的新颖性和力度在于我们已经识别出改变风险的蛋白质。现在我们已经建立了因果通路，可以辨别它们在大脑中的影响。”
这项研究对理解阿尔茨海默病和开发治疗方案的影响是巨大的。克鲁查加认为，CSF蛋白质组学在揭示与不同神经系统疾病相关的信息方面具有巨大潜力，从帕金森病到精神分裂症。
他解释说：“这种方法的优点在于，一旦您在遗传变异和蛋白质水平之间绘制出地图，这一方法就可以应用于任何疾病。”
蛋白质并不是解锁CSF中发现的这些病症的唯一因素。克鲁查加还在探索代谢物的作用——这些物质是在细胞分解化合物的过程中释放出来的，也存在于CSF中。在另一项在自然遗传学上发表的研究中，他和他的团队展示了这一研究方向的潜力，揭示了特定代谢物与帕金森病、糖尿病和痴呆等疾病之间的关联。
