基因并不是指导细胞创建复杂结构如组织和器官的唯一因素。研究人员强调了另一个在发育中关键元素的重要性：细胞密度，它指的是细胞在空间中的排列紧密程度。通过计算机模型和实际实验室研究，一组科学家有效地操控细胞密度，以控制小鼠细胞如何组织成复杂的形态。这项研究是创造合成组织这一更大目标的重要一步，这些组织可以在各种医疗场景中使用，包括药物测试和提供移植物或移植。
基因并不是指导细胞形成多细胞结构、组织和器官的唯一力量。南加州大学干细胞研究员Leonardo Morsut和加州理工学院计算生物学家Matt Thomson在《自然通讯》上发表的近期论文揭示了另一个关键影响因素：细胞密度——即细胞的紧密或松散堆积程度。科学家们使用计算模型和实验室测试，将细胞密度作为一种实用方法来调节小鼠细胞如何排列成复杂的模式。
“这项研究标志着我们在工程合成组织这一更广泛目标上的重要进展，”Morsut表示，他是南加州大学凯克医学院干细胞生物学和再生医学以及生物医学工程的助理教授。“合成组织在医学上的潜在应用广泛，包括药物测试、疗法、移植物或患者的移植。”
该研究涉及两种类型的小鼠细胞——结缔组织细胞和干细胞——这些细胞经过改造，加入了合成通信系统或“基因电路”。该电路利用Morsut开发的一种成分，称为“synNotch”，这是一种作为细胞表面“传感器”的基因工程蛋白。该传感器识别外部信号，促使细胞做出响应，通常是通过激活特定基因。
在这些实验中，研究人员利用synNotch触发一个与绿色荧光和信号扩展机制相关的电路——尽管它可以激活任何基因。荧光使他们能够方便地监测细胞形成的模式。例如，科学家们能够创建从一个集群中心点发出的绿色荧光环。
意想不到的发现
在实验过程中，第一作者Marco Santorelli，Morsut实验室的博士后研究员，观察到基因相同的细胞并不总是产生相同的模式。
“我们注意到，当以不同的密度开始时，基因相同的细胞所形成的图案结果是不同的，”Morsut回忆道。“这让我们感到困惑。Marco曾告诉我，实验有效，但仅在培养皿的一部分。进一步检查后，我们发现了一种密度梯度，与形成的模式变化有关。”
当细胞密度超过某个水平时，synNotch的有效性减弱，产生了不一致的模式。此外，细胞密度随着细胞在不同速率下的增殖而不断波动，导致与synNotch基因电路的复杂互动。
计算可行吗？
第一作者Pranav S. Bhamidipati，南加州大学-加州理工学院MD-PhD项目的参与者，试图开发一个计算模型，以预测和澄清这种多方面和动态的细胞行为。
“这是我早期经历中，计算模型准确预测行为与真实细胞活动相符的经历之一，”Thomson指出，他是加州理工学院计算生物学的助理教授和遗传医学研究所的研究员。“这指导我们考虑细胞密度、增殖速率和信号之间的相互关系。”
Morsut表示：“我们很高兴有计算模型来探索和理解潜在模式的范围，以及如何在它们之间过渡。”
在计算模型的帮助下，研究人员成功利用细胞密度创建在特定时间框架内出现的各种可预测的荧光模式。
密度发展也可以
为了深入研究细胞密度对这些结果的影响，第一作者Josquin Courte，Morsut实验室的博士后研究员，进行了多次实验，得出了一个惊人的结论。更高的细胞密度产生压力，加速了不仅是synNotch的降解，还包括一般的细胞表面传感器。
这表明细胞密度作为一个多功能的工具指导工程细胞和自然存在的细胞构建多种结构、组织和器官。
“自然利用细胞密度与基因电路共同产生多细胞结构、组织和器官的显著多样性，”Morsut说。“现在我们可以利用这一方法来增强我们在创建合成多细胞结构——最终是组织和器官——以应用于再生医学方面的工作。”
