索尔克研究所的研究人员观察了反式脂肪如何影响身体，使用小鼠模型揭示了将这些脂肪与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）联系起来的分子机制。研究结果突显出工业生产的反式不饱和脂肪酸在我们饮食中所带来的重大风险，并倡导对其在食品产品中的使用采取监管行动。这种对脂肪加工的新理解为像ASCVD、非酒精性脂肪肝病、肥胖、糖尿病、外周神经病和神经退行性疾病等病症提供了潜在的治疗靶点。
人们普遍知道，过量胆固醇会导致动脉中的斑块形成，这可能导致严重的健康问题，如中风、动脉疾病和心脏病发作。这个理解促使了许多公共卫生运动，聚焦于胆固醇管理。得益于这种努力，开发出了被称为他汀类的降胆固醇药物，以及涉及饮食和运动的生活方式改变。然而，除了胆固醇之外，是否还有更多因素在起作用呢？
索尔克研究所的新发现表明，另一种脂质，称为神经酰胺，也在动脉斑块的形成和ASCVD的进展中发挥作用。在一项涉及高脂肪饮食且不添加胆固醇的小鼠研究中，研究人员检查了这些脂肪在体内的运动，确定高反式脂肪的摄入通过将反式脂肪融入到神经酰胺和其他神经脂质中导致ASCVD的进展。这突显了心血管疾病的另一个方面，除了先前认可的胆固醇效应。
这项研究的结果于2024年11月14日发表在《细胞代谢》上，为治疗这些病症并避免如中风或心脏病发作等严重健康危机开辟了新的潜在药物靶点。
“饮食脂肪是我们营养的重要组成部分，反式脂肪与心脏病风险增加有关。我们的目标是剖析提升这一风险的生物学过程，”索尔克的高级作者、教授克里斯蒂安·梅塔洛（Christian Metallo）解释说。“许多研究集中在反式脂肪如何导致心血管问题上，通常将胆固醇作为主要关注点。我们采取了一种新颖的方法，去除了胆固醇这一变量，这使我们发现了一种特定的酶和与心血管健康相关的途径，这些都可以作为治疗目的的靶点。”
当饮食脂肪进入体内时，它们会被加工成不同类型的脂质，如甘油三酯、磷脂、胆固醇或神经酰胺。高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）等脂蛋白负责通过血液运输这些脂质。
神经酰胺作为各种疾病的重要指标，包括ASCVD、非酒精性脂肪肝病、肥胖、糖尿病、外周神经病和神经退行性疾病。然而，不同饮食脂肪如何融入神经酰胺并导致ASCVD的具体机制仍不清楚。
研究人员试图确定反式脂肪如何被加工为神经酰胺，以及这些新形成的神经酰胺是否影响脂蛋白如VLDL的释放，过量时可能导致动脉阻塞。
根据梅塔洛的说法，饮食脂肪的加工通常依赖于特定的蛋白质对其进行代谢。因此，索尔克团队首先审查了参与神经酰胺合成的代谢框架。他们开始研究一种名为SPT的蛋白质，该蛋白质调节脂肪酸和氨基酸（如丝氨酸）转化为神经酰胺的生产。
研究人员假设，反式脂肪可能通过SPT融入神经酰胺中，从而导致脂蛋白释放到血液中，进而促进ASCVD。
为了探索他们的假设，他们比较了两种脂肪的加工：顺式脂肪和反式脂肪。这两者之间的区别在于氢原子的定位；顺式脂肪通常在天然食品中找到，如鱼和核桃，由于两个相邻的氢原子，它们的结构呈现弯曲。而反式脂肪常见于加工食品，如人造黄油或油炸食物，其氢原子的相对位置导致其出现直链状的配置。这种顺式脂肪中的结构弯曲使其不易被紧密堆积，从而使其不太可能导致阻塞。
研究人员采用饮食操作、代谢跟踪、药物干预和生理评估相结合的方法，研究反式脂肪、神经酰胺和ASCVD之间的关系。
“我们的研究结果显示，通过SPT整合的反式脂肪导致肝脏分泌更多的脂蛋白，从而促进了动脉粥样硬化斑块的发展，”该研究的第一作者、梅塔洛实验室的博士后研究员吉瓦尼·根加塔兰（Jivani Gengatharan）表示。“这突显了神经酰胺代谢在与特定饮食脂肪相关的心血管疾病进程中起到关键作用。”
研究团队从在培养皿中生长的细胞开始调查，评估SPT是否偏向于代谢反式或顺式脂肪，发现其对反式脂肪表现出偏好。此外，SPT对处理反式脂肪的倾向导致了神经酰胺分泌的增加，从而可能促进斑块的形成。
接下来，研究人员将重点转向小鼠，根加塔兰设计了两种相同的饮食——一种富含反式脂肪，另一种富含顺式脂肪，且两者的胆固醇含量均很少——在16周内饲喂小鼠。最终，高反式脂肪饮食的小鼠产生来自反式脂肪的神经酰胺，进而增强了从肝脏向血液中分泌的VLDL。这个过程加速了动脉粥样硬化斑块的积累，并导致了脂肪肝状态和胰岛素异常。相比之下，富含顺式脂肪的小鼠经历了较短期、较轻微的结果，如体重增加。
为了进一步研究影响，研究团队抑制了SPT的活性，以评估这是否可以抵消反式脂肪对小鼠的负面影响，发现减少的SPT活性确实减轻了反式脂肪诱导的动脉粥样硬化。正如梅塔洛所指出的，这些发现将通过SPT的神经酰胺合成路径定位为未来开发ASCVD治疗的重要靶点。
“随着我们对这些在体内循环的多样分子及其代谢途径的理解不断提高，我们有望在个性化医学方面取得重大进展，”梅塔洛补充道。“目前，我建议适度——每个人都有独特的饮食习惯、遗传因素和易感性。随着我们探索这些要素，我们将增强理解并拓宽未来的治疗选择。”
研究团队特别关注SPT的一个亚单位，因该团队怀疑其可能在选择性释放有害脂质方面发挥作用。聚焦SPT，研究人员希望看到针对心血管疾病管理和预防的新型非他汀药物开发。
尽管世界卫生组织（WHO）宣布到2023年底消除食品供应中的反式脂肪目标，但到2024年，由于多个国家未遵守WHO的建议，近40亿人仍面临风险。研究团队希望他们的发现能够对仍然处于风险中的人们的生活产生积极影响。
该研究的其他贡献者包括索尔克的佐亚·奇赫（Zoya Chih）、毛琳·鲁乔夫特（Maureen Ruchhoeft）和伊桑·阿什利（Ethan Ashley）；来自索尔克和加州大学圣迭戈分校的米哈伊·汉德兹利克（Michal Handzlik）和科尔特尼·格林（Courtney Green）；以及来自都柏林大学学院的马丁娜·华莱士（Martina Wallace）。
这项研究得到了美国国立卫生研究院（R01CA234245）、艾琳·S·安德鲁基金会和玛丽·K·查普曼基金会的资助。
