科学家们对甲型肝炎病毒进行了广泛研究，以揭示其在人体内的机制和行为。专注于传染病的研究人员发现，相对不为人知的蛋白质PDGFA相关蛋白1（PDAP1）被甲型肝炎病毒操控，以复制和感染肝细胞。
病毒在人类中繁衍生息已经有数千年，适应了使用细胞机械来进行复制和生存。一些病毒能够逃避我们的防御，并且可以在不显示任何症状的情况下感染我们。
甲型肝炎病毒在这方面特别擅长。这种高度传染性的病毒导致严重的肝脏炎症，主要通过与感染者的密切接触或通过被污染的食物和水传播。尽管自1990年代起就有有效的疫苗可用，但自2016年以来，美国已报告了45,000例确诊的甲型肝炎病例和424例相关死亡。
研究人员一直在努力解开甲型肝炎病毒的复杂性，以获得其在人体内功能的见解。北卡罗来纳大学医学院的史丹利·M·莱蒙教授，自1980年代以来一直在研究正链RNA病毒，包括甲型肝炎。
“可以说，甲型肝炎病毒对肝细胞的运作理解比我们更深入，”莱蒙说道，他是国家科学院的成员以及北卡罗来纳大学莱因伯格综合癌症中心的成员。“甲型肝炎的研究逐渐照亮了我们对细胞反应、免疫系统甚至癌症某些方面的理解，这些我们可能以前未曾掌握。”
新发现的感染伙伴
莱蒙博士的最新研究集中在病毒如何有效渗透肝细胞并指挥细胞机制来复制其遗传物质。
在北卡罗来纳大学莱因伯格综合癌症中心，莱蒙与其同事纳特·穆尔曼博士、余莉博士、陈贤博士、杰森·惠特迈尔博士以及约瑟夫·亚历克斯·邓肯医学博士、博士合作，确认甲型肝炎病毒利用鲜为人知的蛋白质PDAP1来促进其复制和感染肝细胞。这项研究的发现发表在《科学进展》上。
研究团队通过一项CRISPR筛选确定了PDAP1，该筛选检查了超过19,000个人体基因。在北卡罗来纳大学基因治疗中心的协助下，莱蒙和他的同事排除了大多数与甲型肝炎感染无关的基因，仅剩下40多个对病毒复制至关重要的基因。
在这些基因中，PDAP1由于其未知功能尤其引人注目。对其在甲型肝炎感染中所起的作用 intrigued Lecmon及其团队，他们翻阅了现有文献，仅发现约十几项提到该蛋白质的研究。这些研究表明PDAP1与胃肠癌和胶质母细胞瘤有关，但对其功能或它如何与病毒协作以增强感染提供的清晰度很少。
由维罗妮卡·德尔加多-贝尼托在柏林马克斯·德尔布吕克分子医学中心领导的一项研究表明，PDAP1对于管理产生抗体以对抗感染的免疫细胞的细胞压力反应至关重要。当德尔加多-贝尼托从实验室细胞中去除PDAP1时，免疫细胞因压力而死亡，无法产生对抗感染所需的抗体。这一发现激发了研究团队的兴趣。
利用肝脏的压力反应
“综合压力反应”的功能类似于在飓风中运行的发电机，使细胞能够维持最小的功能，直到从压力源中恢复。肝细胞在新陈代谢中断或感染期间会遭遇压力。为了节省能量和生存，这些细胞减少大多数蛋白质的生产，而选择生产有限的一组生存蛋白以保持细胞存活。
初步研究表明，甲型肝炎病毒巧妙地利用这种特化的蛋白质生产，在侵入和施加压力后创造其自己的蛋白质。莱蒙和他的团队决定进一步研究这一机制。
研究人员通常通过去除细胞组件来观察后果，从而获得关于细胞过程的见解。为了评估PDAP1在甲型肝炎和综合压力反应中的功能，研究团队首先使用CRISPR-Cas9分子工具从培养的肝细胞中去除了PDAP1。他们还在甲型肝炎的鼠模型中敲掉了PDAP1基因。
当病毒被引入时，没有PDAP1的肝细胞无法支持其复制，使老鼠对甲型肝炎感染完全抵抗。没有PDAP1，病毒无法利用该蛋白质在压力反应中的角色，无法产生复制所需的关键蛋白。
这一发现也推动了对综合压力反应的更广泛理解。缺乏PDAP1的老鼠在接触毒素时没有产生通常的压力反应。虽然缺乏PDAP1的肝细胞激活了与综合压力反应相关的基因，但它们无法产生该反应所需的蛋白质。这些发现揭示了PDAP1在应对压力的肝细胞生存中扮演着关键、先前未被认识的角色。
这些见解促使研究人员推断，PDAP1不仅是甲型肝炎病毒复制的有用成分，而且是帮助肝细胞在极端代谢或感染压力下产生生存所需蛋白的关键因素。
“我们现在了解到，这种蛋白质是细胞在压力条件下表达某些蛋白质所采用的特殊程序的一部分，”莱蒙解释道。“甲型肝炎可以操控这个程序—这个蛋白质—来产生自己的蛋白质以实现复制和有效感染肝细胞。我们发现，通过敲除PDAP1，病毒失去了利用这个特殊程序的能力，使其无法复制或诱发肝脏炎症。”
PDAP1、传染病与癌症
随着对PDAP1及其在综合压力反应中作用的理解更加清晰，莱蒙预计研究蛋白质生产和细胞在压力下生存的细胞生物学家将深入探讨关于PDAP1的新发现。
综合压力反应是决定细胞命运的关键因素，权衡细胞死亡与生存之间的平衡。癌细胞常常滥用这一机制以促进其生长。这项最新研究表明，通过探查病毒的运作方式，科学家们可以揭示与传染病、代谢障碍和癌症相关的重要细胞机制。
