研究人员在寻找减轻癌症抗击T细胞疲劳的方法时发现，高尔基体可以作为一个简单的标志物；高尔基体越多，细胞越强大。
高尔基体负责提炼、分拣和包装蛋白质，以将它们运送到最终位置，无论是在细胞内还是细胞外。
虽然这是一个基本的角色，但与线粒体或内质网等其他细胞器相比，在癌症免疫学中相对被忽视。
“我们想深入研究高尔基体。它是一个至关重要的细胞器。在对抗癌症时，高尔基体是如何受到影响或其在T细胞中的功能是什么？”MUSC Hollings癌症中心癌症生物学与免疫学研究项目的共同负责人、细胞治疗中心的科学主任Shikhar Mehrotra博士的M.D./Ph.D.学生Nathaniel Oberholtzer表示。
有趣的是，高尔基体的有效运作与T细胞摧毁癌细胞的效力有关。理解一个信号通路如何减轻高尔基体的压力，使其高效运作，揭示了一种潜在的新治疗方法，研究人员可以探索以增强T细胞。Oberholtzer的发现还表明，高尔基体可以作为选择最有效的T细胞进行免疫治疗的生物标志物。
这项研究由Oberholtzer担任第一作者，Mehrotra担任资深作者，并且与Hollings的团队一起，已于本月在《科学进展》上发表。
T细胞是免疫系统的重要组成部分，可以消灭癌细胞。CAR-T细胞是在实验室中特别修改的T细胞，旨在针对个体癌细胞表面的特定蛋白质，为每位患者量身定制。
由于肿瘤微环境中的恶劣条件，T细胞和CAR-T细胞都可能变得“疲惫”。Mehrotra的实验室正在探索增强这些细胞对抗癌症的持久性和有效性的方法。
“整个肿瘤微环境有利于肿瘤本身，但为试图渗透进去的免疫细胞创造了一个敌对的气候，”Mehrotra解释道。
就像人类一样，细胞不断承受压力——这种压力是由不平衡的生化反应或来自运动的机械压力引起的。暂时的压力可以是有益的；例如，锻炼可以增强肌肉力量，短暂的细胞压力可以促使应答，最终增强它们的能力。
“然而，如果这种压力变得慢性，就像在肿瘤微环境中那样，细胞会经历长期的压力，这可能导致不同的表型和细胞死亡，”Mehrotra补充道。
研究人员发现，向高尔基体施加硫化氢能使T细胞承受更大的压力。
“硫化氢是一种几乎存在于所有哺乳动物细胞中的气体信号分子。它通常源自各种细胞过程，但也被证明具有重要的信号作用，”Oberholtzer说。
“它通过一种称为硫基化的过程修饰蛋白质，在这一过程中改变半胱氨酸残基，从而改变其功能。”
在这项研究中，Oberholtzer揭示了硫基化过程，这一过程修饰位于高尔基体中的名为Prdx4的蛋白，提供了对氧化压力的保护。
“肿瘤微环境中的压力源破坏了高尔基体，妨碍了其功能。硫化氢有助于防止这种破坏，”Oberholtzer指出。
研究这种保护机制使研究人员更加深入地考察高尔基体。
“本质上，利用高尔基体作为一个简单标记表明，具有更高高尔基含量的T细胞在杀死肿瘤细胞和管理肿瘤方面显著更具弹性，”Oberholtzer详细说明。
通过在Hollings的流式细胞仪与细胞分类共享资源中利用细胞分选技术，研究人员根据高尔基体的含量对T细胞进行了分类。最高的30%被标记为高尔基高（Golgi-high），而最低的30%被标记为高尔基低（Golgi-low）。
“高高尔基表达的细胞表现出截然不同的表型。它们的疲劳感较低，对肿瘤控制更有效，”Mehrotra表示。
这项临床前研究表明，将T细胞分类为高尔基高和高尔基低并只将高尔基高细胞重新输注到患者体内，可以提高肿瘤控制的可能性。
“目前，我们正在细胞治疗中心进行验证研究，以潜在地启动临床试验，评估这些发现的转化适用性，”Oberholtzer提到。
进一步的研究对于解读高尔基压力在肿瘤微环境下导致细胞内所有细胞器承受压力的背景下的作用也是至关重要的。
