十年前，科学家们开发了一种新颖的方法来研究阿尔茨海默病，称为“培养皿中的阿尔茨海默病”。这种方法涉及在凝胶中维持成熟脑细胞的培养，使研究人员可以在短短六周内复制人脑在10到13年内发生的变化。然而，关键问题出现了：这个模型是否真的反映了实际患者中发生的变化？最近，马萨诸塞总医院（Mass General Brigham）与贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的研究人员合作进行的一项研究引入了一种算法，客观评估阿尔茨海默模型在多大程度上代表患者大脑中观察到的功能和基因表达模式。他们的研究结果发表在Neuron杂志上，强调了重要的共享途径，确认了培养皿中的阿尔茨海默病模型可以有效且迅速地评估新药并指导药物发现。
共同资深作者、马萨诸塞总医院神经学系的Doo Yeon Kim博士说，“我们的目标是确定最能反映患者大脑中阿尔茨海默病行为的最佳模型。我们十年前创建了这个阿尔茨海默病的3D细胞培养模型，而我们当前的数据证明它可以加快药物发现。”
这项创新研究源于专注于神经学和数据驱动方法的研究人员之间的合作，他们团结在一起寻求改善阿尔茨海默病（AD）治疗的方法。多年来，AD研究遇到的障碍主要是由于小鼠模型的局限性，因为小鼠缺乏人类中发现的淀粉样斑块和其他AD特征。虽然Kim和团队创造了多种模型，但直到现在才可能评估这些模型在多大程度上准确地反映大脑中存在的分子和功能转变。
共同资深作者、BIDMC病理学系的Winston Hide博士表示，“我们面临一个核心挑战：辨别哪些模型真正捕捉到人脑中阿尔茨海默病的复杂性。通过将焦点从个别基因转向全面的生物途径，我们已经开发出一种革命性的方法来进行药物发现和测试。”
为了解决这个挑战，研究团队在Pourya Naderi Yeganeah博士和Sang Su Kwak博士的共同领导下，设计了一种创新的综合途径活性分析（IPAA）平台。该平台能够识别哪些模型密切再现AD的功能变化，并确定药物开发的最相关途径。他们的研究揭示了在死于阿尔茨海默病的患者大脑样本与3D细胞模型之间共享的83条调节失衡的途径。研究人员重点关注了一条途径——p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）——作为概念验证，探索靶向该途径的药物。令人惊讶的是，他们发现一种临床p38 MAPK抑制剂（尚未在AD患者中测试）有效降低了体外的AD病理，表明其在未来临床试验中的潜力。他们的发现不限于单一途径；该平台识别有前景的药物靶点的能力，加上培养皿中的阿尔茨海默病模型的快速性和可扩展性，促进了多种药物的同时测试，以探索潜在疗法。研究人员已使用该模型评估了数百种已批准的药物和自然物质，使他们在临床试验中处于良好位置。
共同资深作者、马萨诸塞总医院麦肯斯脑健康与遗传学暨衰老研究中心主任Rudolph Tanzi博士表示，“我们现在拥有一个系统，可以快速评估新药，还有一个算法平台可以预测哪些药物将最有效。这些进展将我们更接近发现更好的药物并将其提供给患者。”
