慢性疾病如糖尿病日益普遍，给治疗带来了重大挑战和成本。研究人员发现这些多样化疾病背后可能存在一个潜在的统一因素：一种称为蛋白质迟滞现象（proteolethargy）的现象，指细胞内蛋白质运动的减少，特别是在氧化应激存在时。
慢性病如2型糖尿病和炎症性疾病严重影响全球健康。它们对疾病和死亡率贡献显著，给个人和经济带来负担，且其患病率持续上升。
由于慢性疾病的复杂性，通常不涉及单一可识别的原因（例如特定基因突变），因此诊断和治疗慢性疾病一直非常困难。然而，来自怀德生物研究所的理查德·杨（Richard Young）领导的研究，发表于11月27日的《细胞》（Cell）杂志，揭示许多慢性疾病可能共享一个关键底层问题：细胞内蛋白质的减速运动。这种降低蛋白质的流动性意味着，处于疾病状态下的活性蛋白质的运动速度约比健康细胞中的状态慢一半，限制了其功能能力。研究人员建议，这种蛋白质流动性问题可能显著影响慢性疾病相关的细胞功能下降，为治疗介入提供了一个有希望的途径。
在他们的研究中，杨及其团队，包括博士后阿莱桑德拉·达尔·阿涅塞（Alessandra Dall’Agnese）、研究生香农·莫雷诺（Shannon Moreno）和郑明（Ming Zheng）以及研究科学家李东仁（Tong Ihn Lee），提供了对这一共享流动性问题的洞见——称为蛋白质迟滞。他们探讨了该问题的原因及其对细胞功能障碍的影响，同时提出了一种新颖的治疗策略来治疗慢性疾病。
达尔·阿涅塞表示：“我对这项研究对患者的潜在影响感到兴奋。我希望能够为恢复蛋白质流动性的药物开发铺平道路，这可能对罹患各种共享这一机制的疾病的个体有所裨益。”
李指出：“这项研究代表了一项跨学科的合作倡议，结合了生物学家、物理学家、化学家、计算机科学家和医生科学家的专业知识。这种多样的专业知识是杨实验室的一大资产。通过从多个角度检查问题，我们获得了对这一机制运作方式的更深刻的理解，并可能重新塑造我们对慢性疾病病理的认识。”
通勤延迟阻碍细胞功能
那么，细胞内蛋白质运动减慢如何导致广泛的细胞功能障碍呢？达尔·阿涅塞把细胞比作小城市，蛋白质充当确保运营顺畅的劳动力。这些蛋白质必须在拥挤的细胞环境中穿行，从其生产地点移动到功能位点。较快的流动性等同于更高的生产力。想象一个城市遭遇严重交通拥堵：商业可能晚开，配送可能延迟，会议可能推迟。本质上，这种干扰导致城市运作的减慢。
同样，在经历减速蛋白质流动的细胞中，整体运作也会受到延迟。通常，蛋白质会与其他分子积极交互，直到找到其目标。蛋白质运动速度的降低限制了其相互作用，显著降低了执行其功能的能力。杨及其团队发现，这种运动减速与蛋白质功能结果的可测量下降相对应。当大量蛋白质未能有效执行其角色时，细胞会遇到各种问题，类似于慢性疾病中观察到的异常。
识别蛋白质流动性问题
杨的研究小组在观察到胰岛素受体（一个对胰岛素作出反应并使细胞能够从血液中吸收糖分的信号蛋白）变化后，首次考虑了疾病细胞中蛋白质流动受损的假设。在糖尿病患者中，细胞对胰岛素的敏感性降低——称为胰岛素抵抗——导致血糖水平升高。2022年在《自然通讯》（Nature Communications）上发表的一项先前研究表明，胰岛素受体的流动性可能与糖尿病相关。
考虑到糖尿病影响的众多细胞功能，研究人员提出，缺陷的蛋白质流动性可能影响许多细胞蛋白质。为了探究这一点，他们评估了与各种功能相关的蛋白质，包括MED1（基因表达）、HP1α（基因沉默）、FIB1（核糖体生产）和SRSF2（mRNA剪接）。通过单分子追踪和其他技术，他们量化了每种蛋白质在健康细胞和疾病细胞中的运动情况。显著的是，除了一个蛋白质以外，所有蛋白质在疾病影响的细胞中均表现出运动性减少（约20-35%）。
郑表示：“我很高兴我们成功地将基于物理学的见解和方法（传统上用于研究健康细胞中的单分子过程，如基因转录）应用于疾病背景，揭示了意想不到的疾病机制。这项研究显示，细胞内蛋白质的随机运动与疾病病理相关。”
莫雷诺补充道：“在教育环境中，我们通常在探讨疾病原因时关注蛋白质或基因序列的结构变化。我们在这里表明，这并不是唯一需要考虑的因素。只看蛋白质或细胞的静态快照可能会导致错过分子活跃时发生的动态变化。”
在交通中被堵，无法顺利进入细胞
研究人员的下一个步骤是识别蛋白质流动减慢的原因。他们推测问题可能源于细胞内活性氧（ROS）水平的增加，这可能会干扰分子间的相互作用。与慢性疾病相关的各种触发因素——如升高的糖或脂肪水平、某些毒素和炎症信号——可导致ROS水平上升，造成氧化应激。通过测量处于较高ROS水平但未表现出疾病特征的细胞中的蛋白质流动性，他们观察到了类似的流动性损害，这表明氧化应激在蛋白质流动性问题中可能起作用。
最后，他们试图了解为何在ROS存在下某些蛋白质的运动受到影响，而其他蛋白质则没有。在他们的测试中SRSF2是唯一未受影响的蛋白质，主要是由于其缺乏半胱氨酸——这种氨基酸通常存在于蛋白质表面。半胱氨酸特别容易与ROS反应，导致它们与其他半胱氨酸结合，反过来又限制了蛋白质对之间的流动性。我们体内约一半的蛋白质携带这些表面半胱氨酸，这意味着这种流动性缺陷可能会显著影响多条细胞路径。考虑到慢性疾病影响细胞时各种功能的紊乱至关重要：这些包括细胞信号传导、代谢、基因表达等的干扰——所有这些都依赖于蛋白质的正常功能，包括研究人员所研究的那些蛋白质。杨的团队进行了额外实验，确认降低的蛋白质流动性确实限制了蛋白质的性能。例如，当胰岛素受体的流动性降低时，其激活IRS1（它通常磷酸化的分子）的效率也下降。
将洞见转化为疾病治疗
揭示由于氧化应激导致的蛋白质流动性降低可能驱动许多慢性疾病症状，为开发恢复这种流动性的疗法开启了新的途径。在他们的实验中，研究人员用一种抗氧化药物——N-乙酰半胱氨酸治疗了细胞，以降低ROS水平，并观察到蛋白质流动性的部分恢复。
研究团队计划追求几项后续研究，包括寻找能够有效降低ROS水平并增强蛋白质流动性的药物的努力。他们创建了一种筛选潜在药物的检测方法，通过比较其对具有表面半胱氨酸的生物标志物与其他没有的影响。研究人员还在探讨其他可能涉及蛋白质流动性问题的疾病，并考虑降低蛋白质流动性可能如何促成衰老过程。
麻省理工学院生物学教授杨表示：“慢性疾病复杂的生物学为制定有效的疗法策略带来了重大挑战。发现多种与疾病相关的刺激会引发一种共同现象，蛋白质迟滞，可能是慢性疾病中观察到的许多调节功能障碍的根源，对创造解决这些疾病的广泛药物而言，可能是一次变革性的步骤。”
