根据最近的一项研究，使用癌细胞进行的实验室测试发现肿瘤避免旨在饿死和杀死它们的治疗的方法有两种策略。
根据最近的一项研究，使用癌细胞进行的实验室测试发现肿瘤避免旨在饿死和杀死它们的治疗的方法有两种策略。
虽然化疗在治疗癌症和延长患者生存期方面可能有效，但并非对每个人都有效。癌细胞通常会调整它们的代谢——生成能量的方式——以逃避这些药物的影响。许多这些药物被归类为抗代谢物，干扰肿瘤生长和存活所必需的过程。
在这项研究中，三种特定药物——raltitrexed、N-(phosphonacetyl)-l-aspartate (PALA)和brequinar——旨在阻止嘧啶的生产。嘧啶是构建遗传密码所必需的重要分子——形成RNA和DNA的核苷酸。癌细胞需要连续供应嘧啶才能增殖并生成尿苷核苷酸，这些核苷酸作为必需的能量来源，使细胞迅速分裂和生长。通过破坏嘧啶的复杂合成途径，这些化疗药物可以迅速耗尽癌细胞的资源，导致其死亡（凋亡）。
这项由NYU Langone Health及其Perlmutter癌症中心的科学家领导的研究，提供了癌细胞如何在以葡萄糖（血液中的糖）有限的敌对环境中生存的见解，葡萄糖对肿瘤生长至关重要。了解这些细胞如何在低葡萄糖条件下逃避化疗的致命影响，可能为更有效的组合治疗铺平道路。
该研究于11月26日发表在《自然代谢》杂志上，揭示癌细胞遇到的低葡萄糖环境阻碍了它们利用尿苷核苷酸储备，使化疗的效力降低。
通常，尿苷核苷酸会被合成并用于遗传密码的构建和细胞代谢的供能。然而，当化疗阻止DNA和RNA的合成时，它也会抑制尿苷核苷酸储备的使用，因为葡萄糖在将一种尿苷（UTP）转化为另一种可用形式（UDP-葡萄糖）时是必需的。研究人员注意到，低葡萄糖肿瘤环境的讽刺在于，它同时减缓了尿苷核苷酸的消耗，可能延迟了细胞死亡。细胞需要耗尽其嘧啶资源，包括尿苷核苷酸，才能触发自我毁灭。
额外的实验表明，低葡萄糖肿瘤环境未能激活线粒体上两个特定蛋白质，BAX和BAK。激活这些蛋白质时，会破坏线粒体，并触发促进凋亡（细胞死亡）的连续酶腺苷酸酰化酶级联反应。
“我们的研究展示了癌细胞如何抵抗低葡萄糖环境的影响，以及它们代谢的变化如何降低化疗的有效性，”主研究员、NYU Grossman医学院病理学系博士后研究员Minwoo Nam博士表示。
“我们的发现阐明了肿瘤环境代谢变化与化疗之间此前不明确的关系：低葡萄糖阻碍了对癌细胞生长至关重要的尿苷核苷酸的耗尽和利用，从而限制了这些细胞内的凋亡，”高级研究员Richard Possemato博士解释道，他是NYU Grossman医学院病理学系的副教授，也是Perlmutter癌症中心的成员。
共同领导Perlmutter癌细胞生物学项目的Possemato指出，他团队研究的结果最终可能导致开发出化疗或组合疗法，让癌细胞在低葡萄糖条件下的反应与在稳定葡萄糖情况下相同。
他还提到了开发可以评估患者癌细胞在低葡萄糖条件下可能的反应并预测其对特定化疗治疗反应的诊断工具的潜力。
计划正在进行中，探索抑制其他癌细胞途径如何可能刺激这些化疗的凋亡。有一些实验药物，如Chk-1和ATR抑制剂，可以实现这一点；然而，团队认识到仍需调查更多选择，因为这些特定的抑制剂在患者中耐受性不佳。
在这项研究中，研究人员筛选了与细胞代谢相关的3000个癌细胞基因，以确定哪些基因对化疗后的生存至关重要。在低葡萄糖肿瘤环境中生存所必需的许多基因与嘧啶的生产相关，这是几种化疗的靶向途径。这使得他们的实验集中在分析不同实验室培养的癌细胞克隆在经历化疗后对低葡萄糖条件的反应。
这项研究获得了多项国立卫生研究院的拨款资助，以及来自Pew慈善信托、Alexander和Margaret Stewart信托基金，以及美国癌症协会的额外财务支持。
除了Nam和Possemato，参与这项研究的NYU Langone其他研究人员包括共同研究者Wenxin Xia、Abdul Hannan Mir和Tony Huang。
