研究人员发现了一种变异蛋白，这种蛋白作为调控身体先天免疫反应的机制。这一发现可能为长新冠、自身免疫疾病等新的治疗方法铺平道路。
是什么导致COVID-19病毒对某些个体的影响比其他个体更严重？
多年来，科学家一直在研究免疫系统中的一个重要组成部分——干扰素通路，以寻找答案。当我们的细胞检测到感染时，它们会产生一种名为干扰素的蛋白，警告邻近细胞协助抵抗病毒。
研究表明，当这一信号传递过程出现故障，导致身体反应过少或过多时，个体发展出重症或长新冠的风险更高。这一通路的破坏也与自身免疫疾病和癌症相关。
然而，具体导致这些免疫系统失调的因素尚不清楚。
来自CU Boulder的一项最新研究，发表于12月12日的《细胞》杂志，揭示了这个主题，识别出作者所称的“免疫系统调节旋钮”，这个旋钮源于数百万年前的一种基因突变。
“我们发现了一个整个被忽视的蛋白变体类别，它们可以显著影响我们的免疫系统，”高级作者、分子、细胞与发育生物学系及BioFrontiers研究所的助理教授Ed Chuong表示。
他的研究团队发现，一种名为IFNAR2的特定蛋白变体作为调节干扰素信号传递的调岀机制。
“如果我们可以调整这种机制来调节免疫反应，这可能会导致广泛的治疗可能性，从感染到自身免疫疾病和癌症，”他补充道。
进化如何将缺陷转变为利益
Chuong研究转座子，转座子是插入到灵长类细胞中的DNA片段，追溯到7000万年前，现在占据了人类基因组的一半以上。
一些转座子，归类为内源性逆转录病毒，来自古老的病毒感染。当重新激活时，这些遗传元素可以帮助癌症存活和繁殖。其他转座子，如新研究中讨论的那些，直接源自基因组，类似于计算机程序代码中意外出现的错误。
“将基因想象成一个句子；一个转座子就像一句话中跳入的一个单词，稍微改变细胞的指令，”首席作者、Chuong实验室的博士后研究员Giulia Pasquesi解释道。
通常，细胞会抑制这些遗传入侵，确保只有正确的基因版本被激活，这就是为什么科学家们长期将它们视为“垃圾DNA”。
Pasquesi旨在挑战这一观点，研究由转座子所创建的基因变体，这些变体实际上可能在人体免疫中发挥重要作用。
在分析来自人类组织和细胞的高级遗传测序数据后，她在99个不同基因中发现了125个案例。
信号中的干扰
专注于干扰素受体2（IFNAR2）的一个变体——这一关键蛋白作为干扰素的细胞传感器，激活对抗感染和癌症的基因——Pasquesi和Chuong发现这个新的“短”变体能够检测干扰素，但缺乏有效传递信号所需的元素。
令人惊讶的是，这个短变体在所有细胞中都存在，并且往往比正常形式更为普遍，表明它在免疫反应中的潜在重要性。
通过实验室实验，他们测试了在各种免疫挑战下（包括病毒感染）不同组合的两种IFNAR2变体的细胞。他们发现这个短变体充当“诱饵”，干扰正常的IFNAR2信号传递。去除短变体使细胞对干扰素的反应更加敏感，显示出对SARS-CoV-2和登革病毒等病毒的增强免疫反应。
结果表明，IFNAR2变体之间的相互作用充当了调节免疫信号强度的“调节旋钮”，在个体之间可能存在显著差异。那些表现出较高水平这种变体的人可能更容易遭受重症感染，而表现出较低水平的人可能经历慢性炎症、自身免疫疾病（如银屑病或肠易激综合症）或长新冠。
研究团队已提交临时专利申请，目前正在开发针对这一调控机制的治疗性化合物。
在更大的背景下，他们认为与IFNAR2相关的发现只是开始，许多其他免疫功能可能受到这些被忽视的基因组元素的影响。
“我们的研究表明，探索基因组被忽视的领域对于人类健康的新进展至关重要，”Chuong总结道。
