研究人员已经发现了病毒酶中的一个弱点，这可能为包括 COVID-19 和埃博拉在内的多种疾病提供新的治疗方法。这种方法旨在最小化副作用，并降低药物抵抗发展的可能性。
2021年12月 Paxlovid 的引入标志着 COVID-19 大流行中的一个重要里程碑，提供了一种有效的抗病毒药物，使数百万人受益。然而，像许多其他抗病毒药物一样，预计 Paxlovid 最终将由于药物抵抗的出现而失去其效力。研究人员正在努力应对这一挑战，并发现了一种全新的方法来治疗 SARS-CoV-2 感染，这可能影响一系列病毒。
来自 Tuschl 实验室的近期研究提出了一个基础概念，用于一种新的抗病毒药物类别，针对的不仅是 SARS，还包括埃博拉、登革热等多种 RNA 病毒，以及像痘病毒这样的 DNA 病毒。这项研究可能增强我们更快速、更有效应对未来大流行的能力。“以前没有人找到抑制这种酶的方法，”洛克菲勒大学教授 Thomas Tuschl 表示。“我们的研究将帽甲基转移酶酶定位为潜在的治疗靶点，为进一步抗病毒药物研发铺平了道路，以对抗我们迄今为止手段有限的病原体。”
前方的希望之路
RNA 病毒通常通过改变其 RNA 帽——稳定病毒 RNA、增强其翻译并模仿宿主 mRNA 的结构，帮助病毒逃避免疫防御来生存。这个加帽过程依赖于称为甲基转移酶的酶，使它们成为抗病毒药物的有吸引力目标。
传统上，大多数抗病毒药物如 Paxlovid 主要集中在干扰蛋白酶，即一组负责分解蛋白质的病毒酶。过去，这些酶已被有效靶向以防止病毒传播。“抑制甲基转移酶是一个独特的挑战，因为需要一种非标准的 RNA 底物，”Tuschl 解释道。
作为 RNA 领域的专家，Tuschl 的先前经验已经导致了多种用于遗传疾病的 RNA 治疗的发展。在对他的实验室进行重组以专注于在大流行期间开发抗病毒药物时，他意识到了靶向不止是蛋白酶抑制剂的好处。Tuschl 假设，病毒将更难逃避一种同时攻击两种不同病毒酶的联合疗法，例如结合蛋白酶抑制剂与甲基转移酶抑制剂。他还指出，攻击病毒甲基转移酶的药物可以与人类酶有很大不同，从而确保选择性，保护人类酶的功能。
为了找到能够抑制 SARS-CoV-2 甲基转移酶 NSP14 的分子，Tuschl 的团队在大流行初期在 Fisher 药物发现资源中心筛选了 430,000 种化合物。这项努力获得了一小部分能够成功抑制 NSP14 的化合物，NSP14 是一种具有甲基转移酶能力的多功能酶。
这些化合物经过了与 Sanders 三机构疗法发现研究所合作进行的广泛开发过程，以创建优化过的药物。最有前景的化合物经过了由 Charles M. Rice 主导的细胞基础测试，他在洛克菲勒大学负责病毒学和传染病实验室。随后，在新泽西州的发现与创新中心，该潜在治疗在 BL3 安全条件下进行了小鼠实验，显示出与 Paxlovid 相似的治疗 COVID-19 的疗效。此外，Tuschl 和他的团队确认，尽管存在病毒突变，该治疗仍然有效，并且与蛋白酶抑制剂联合使用时显示出协同作用。
“病毒很难单独逃避这种化合物，”Tuschl 断言。“与蛋白酶抑制剂联合使用时，逃避几乎不可能。”
回归基础
这项研究不仅突显了病毒甲基转移酶作为有价值的治疗靶点的潜力，还表明 Tuschl 的特定抑制剂很可能引起最小的副作用。“这种药物的作用机制是独特的，”他补充道。该化合物利用了病毒甲基转移酶的独特结构特征，要求存在甲基供体 SAM，这意味着实验室的化合物专门靶向病毒，而不干扰人类生物过程。
“我们还没有准备好进行人类测试，”Tuschl 警告说。一个合适的临床候选药物需要在稳定性、生物利用度和各种其他药理特性方面进行改进，这一些都需要长期优化。“我们是一个学术实验室，为此我们需要一个行业合作伙伴。”
展望未来，Tuschl 实验室计划扩展其研究，以识别 RSV、登革热和寨卡等黄病毒、mpox，甚至某些真菌感染的抑制剂，这些病原体在其酶功能上都具有相似的脆弱性。“这项研究为靶向多种病原体打开了机会，”他指出。“它为准备未来潜在大流行提供了新的机会。”
