直到最近，作为一种降低血糖水平的2型糖尿病药物的双胍的具体机制仍然模糊不清。最近的一项研究提供了具体证据，表明这种药物通过干扰线粒体暂时减少细胞的能量供应，从而有效降低葡萄糖水平。
在全球范围内，数百万患者依赖双胍，这是一种以其降低血糖能力而闻名的2型糖尿病药物。被称为“神奇药物”的它似乎还可以抑制癌症生长、改善COVID-19患者的结果，减少炎症。然而，直到现在，研究人员一直难以确定其确切的作用机制。
来自西北医学中心的一项新研究已经确立了小鼠的直接证据，表明双胍可可逆地通过干扰线粒体减少细胞的能量生产，线粒体通常被称为细胞的“动力机”，从而降低葡萄糖水平。
具体而言，双胍靶向细胞能量生产系统中的一个关键组成部分，即线粒体复合体I。通过这样做，它可以针对可能参与疾病进展的细胞，而不会对正常和健康的细胞造成显著损害。
这项研究的发现将于12月18日发表在《科学进展》期刊上。
“这项研究为我们提供了更清晰的视角，了解双胍的功能，”通讯作者Navdeep Chandel表示，他是大卫·W·库杰尔医学教授（肺病和重症监护），也是陈·朱克伯格倡议的研究员及西北大学费恩伯格医学院生物化学和分子遗传学教授。研究的首席作者是科琳·雷齐克，她是费恩伯格肺病和重症监护医学的研究助理教授。
“这项研究显著增强了我们对双胍作用的理解，”Chandel解释道。“虽然数百万人服用双胍，但其确切机制长期是个谜。这项研究有助于我们理解双胍如何通过影响细胞的线粒体功能来降低血糖。”
双胍作为糖尿病的治疗已超过六十年。这种相对低成本的药物来自于法国紫丁香植物中的化合物，被认为是全球许多2型糖尿病患者的主要治疗选择，Chandel指出。在美国，一些患者将其与其他药物结合使用，如新型糖尿病和减肥药物，如赛马鲁肽，包括Ozempic和Mounjaro。
研究人员提出了关于双胍如何影响细胞的各种理论，但这些理论通常来自不同的研究领域，只为这些假设提供了间接支持，Chandel评论道。
“每年都会提出双胍的新机制或靶标，导致持续的争论而没有达成共识，”Chandel补充道。
由于双胍进入细胞内部需要转运蛋白，因此它主要影响有限数量的细胞类型，主要是在肠道、肝脏和肾脏。为了研究线粒体复合体I在降低葡萄糖水平中的作用，雷齐克工程化了表达酵母酶（NDI1）的小鼠，该酶模仿线粒体复合体I，但对双胍抑制具有抵抗力。
他们比较了小鼠组的血糖水平——有或没有双胍，以及有或没有酵母NDI1蛋白。在对照小鼠中，给药后血糖水平下降。相反，表达NDI1的小鼠显示双胍对葡萄糖水平的影响减少，表明双胍特异性靶向线粒体复合体I以降低葡萄糖。
“虽然表达NDI1的小鼠并未对降低葡萄糖的效果表现出完全的抵抗，表明双胍可能影响其他途径，但仍需进一步研究，”Chandel指出。
早些时候，Chandel的团队使用NDI1来说明双胍在能够运输双胍的细胞中的抗癌特性也与癌细胞内的线粒体复合体I抑制有关。
此外，目前研究的共同作者之一，费恩伯格重症监护医学主任斯科特·布丁格博士，曾与Chandel合作，展示双胍如何通过干扰线粒体复合体I来减少小鼠因污染引发的炎症。
“我们认为双胍的多种作用——降低葡萄糖水平、减少炎症以及潜在的抗癌特性——部分可以通过其对线粒体复合体I的抑制来解释，”Chandel说。“最终，其他人验证我们对线粒体复合体I抑制的看法作为解释双胍如何改善人类健康跨度的全面机制是至关重要的。”
