循环肿瘤细胞在血液中是乳腺癌转移的基础元素。这些细胞非常稀少，直到最近，无法在实验室培养皿中培养，使研究治疗耐药性面临挑战。来自德国癌症研究中心（DKFZ）、海德堡干细胞研究所（HI-STEM*）和海德堡国家肿瘤中心（NCT Heidelberg**）的一个合作团队取得了重要突破，成功地直接从乳腺癌患者的血液样本中培养出稳定的肿瘤类器官。利用这些小型肿瘤模型，研究人员能够解码一种有助于癌细胞生存和抵抗治疗的分子信号通路。凭借这一见解，他们开发了一种方法，旨在实验室环境中选择性地摧毁这些肿瘤细胞。
转移代表着肿瘤向关键器官（如肝脏、肺和大脑）扩散的危险后代，这使得治疗尤其具有挑战性。尽管乳腺癌患者的前景在过去几十年中大大改善，但转移性乳腺癌仍然是一个重要障碍，因为这些转移通常只对治疗产生暂时反应。
乳腺癌转移始于癌细胞从原发肿瘤分离并通过血流传播到其他器官。这些循环肿瘤细胞（CTCs）极为稀少，隐藏在数十亿其他血细胞中。几年前，DKFZ一个研究部门的负责人、HI-STEM主任安德烈亚斯·特鲁姆普（Andreas Trumpp）证明，只有一小部分循环细胞能够在远处器官中发起新的转移。这些主要是耐药的转移“生殖细胞”非常稀有，难以分离，并且直到现在未能在实验室环境中繁殖。“这给针对直接导致转移的细胞的靶向治疗的开发带来了挑战。然而，通过了解这些细胞如何在初始治疗中生存以及驱动其耐药性的机制，我们可能可以攻击乳腺癌转移的根源，并有可能在未来甚至预防它们。”该研究的主要作者、特鲁姆普实验室的罗伯托·沃尔特（Roberto Würth）解释说。
特鲁姆普领导的团队首次成功地从乳腺癌患者的血液样本中培养CTCs，并将其在实验室环境中生长为稳定的肿瘤类器官。此前，该过程涉及复杂且耗时的步骤，包括在免疫缺陷小鼠中培养CTCs。为了研究肿瘤细胞如何对治疗产生耐药，研究人员需要来自不同疾病阶段的肿瘤材料。与外科活检相比，血液样本更容易获取，且可以多次取样。
这些三维、患者特定的迷你肿瘤可以在疾病进展中根据血液样本重复生长，非常适合探索允许肿瘤耐受治疗的分子机制。它们还可以在培养的器官中快速进行大规模的临床前现有癌症药物测试。
在海德堡的NCT的CATCH临床试验中，研究人员正在分析来自患者的乳腺癌细胞的遗传变异。随着类器官成功生长，特鲁姆普的跨学科团队与CATCH试验的专家紧密合作，确定了对乳腺癌CTCs在血液中生长和存活至关重要的关键信号通路。蛋白质NRG1（神经调节素1）作为关键的“燃料”，结合在癌细胞上的HER3受体，并与HER2受体结合，激活对细胞生长和存活至关重要的信号通路。值得注意的是，即使这种重要的“燃料”耗尽或受体被药物阻断，癌细胞也能通过替代信号通路适应，特别是通过FGFR1（成纤维生长因子受体1），这有助于确保它们的持续生长和存活。
“这些‘旁路’机制使肿瘤能够对外部因素（如针对HER2的靶向疗法）做出反应。这是治疗耐药性发展的一个关键方面，”罗伯托·沃尔特解释道。然而，也有解决方案：研究团队使用类器官展示， NRH1-HER2/3和FGFR这两种信号通路的联合阻断可以有效地阻止肿瘤细胞的生长并诱导细胞死亡。
安德烈亚斯·特鲁姆普总结道：“能够在不同时间点上从乳腺癌患者血液中培养CTCs为肿瘤类器官的能力是一个变革性的进展。这大大简化了对肿瘤细胞如何发展耐药性的研究。基于这一知识，我们可以制定新的治疗方案，可能特别针对并消灭耐药的肿瘤细胞。另一个策略可能涉及修正现有治疗，以减缓或甚至防止耐药性和转移从一开始就出现。由于这些类器官是特定于个别患者的，因此这种方法也非常适合识别或开发针对他们特定情况的个性化治疗方案。”在这些方法能够应用于治疗乳腺癌患者之前，它们需要经过临床试验。
*海德堡干细胞技术与实验医学研究所（HI-STEM）gGmbH是自2008年起由DKFZ与迪特玛·霍普基金会建立的公私合营伙伴关系。
**海德堡国家肿瘤疾病中心（NCT）代表着德国癌症研究中心、大学医院和海德堡大学之间的长期合作。
