特定的蛋白质受体在大脑中对于调节神经元如何减缓或停止活动至关重要，使它们成为众多疾病的关键目标。研究人员现在已经开发出一个人类大脑中这些受体的复杂结构图，为它们的组装及药物与它们的相互作用提供了深入的见解。
在人体大脑中存在的某些蛋白质因其在促进脑细胞之间的通信方面的基本作用而被认可。GABAA受体是一种管理离子进出细胞的蛋白质。由于它们在神经元减少或停止放电的过程中发挥重要作用，因此它们已成为治疗癫痫、焦虑、抑郁和失眠等疾病的各种药物的中心点。
然而，科学家们此前一直难以全面了解GABAA受体及其19个亚单位是如何运作和排列的，因为技术障碍和人类脑组织研究的敏感性。
加州大学圣地亚哥分校和德克萨斯大学西南医学中心的一个研究团队首次创建了人类大脑中GABAA受体的详细结构图，揭示了它们的组装方式以及药物如何与它们结合。他们的研究成果于2025年1月22日在《自然》杂志上发表。
加州大学圣地亚哥分校生物科学学院的资深作者Ryan Hibbs教授表示：“由于许多药物针对这些受体用于各种病症，直接研究人类大脑中的这些受体为我们提供了对其精确结构和与特定药物相互作用的新视角。”
在此之前，由于研究它们所涉及的挑战，科学家们依赖于简化系统的研究，而不是直接分析人类脑样本中的受体。然而，神经生物学系的博士后学者Jia Zhou及其研究团队设法通过直接检查人类的GABAA受体来克服这些挑战。
这些组织样本是在患者接受癫痫手术治疗时获得的，经过患者的充分同意，移除小部分脑组织用于医疗目的。
随后，样本在加州大学圣地亚哥分校的Hibbs实验室和新近启动的Goeddel家庭技术沙箱中进行了分析，该沙箱配备了先进的冷冻电子显微镜（cryo-EM）设备。这种冷冻电子显微镜技术可快速冷却样本，“冻结”样品位置，并提供独特的可视化能力，显示出其他方法无法达到的复杂细节。此外，还采用了电生理学评估以了解GABAA受体如何运作以及如何对药物作出反应。
该团队的结果使他们能够绘制出GABAA受体的详细表示，展示了它们是如何组合在一起的，以及药物如何安全地与它们结合。利用冷冻电子显微镜数据，研究人员构建了12种GABAA受体亚单位组合的3D结构模型，展示了亚单位组合形成受体的多样方式，并揭示了与癫痫治疗相关的新药物作用机制。
这一新知识有助于阐明为何特定药物在治疗神经疾患时是有效或无效的。研究人员宣布，他们已经识别出两种以前未与GABAA受体的相互作用相关的癫痫药物的新功能。
论文的主要作者Zhou解释说：“这项研究揭示了大脑的‘刹车’是如何工作的——具体来说，神经元如何减缓或停止其活动。通过理解这一过程，科学家们可以开发出更好的癫痫、焦虑和失眠疗法，最终改善数百万人的生活质量。”
展望未来，研究人员正在研究不同亚单位组合如何影响不同脑区的受体功能，并致力于设计更精确靶向这些受体的新药物。他们还打算扩大研究范围，纳入特定神经疾病患者，以便可能为其提供定制的治疗方案。
