研究人员已确定一种新的机制，可能会导致组织损伤，并为药物开发提供了一个新靶点。
我们的免疫系统配备了众多防御机制，旨在识别和消除有害威胁。它最强大的防御方法之一是补体系统，补体系统由持续监测我们身体感染或损伤迹象的蛋白质组成。现在，在补体系统首次被提出一个多世纪后，麻省综合医院的科学家发现一种名为颗粒酶K（GZMK）的蛋白质通过激活补体系统针对我们自身的身体组织，诱发组织损伤和炎症。这一发现不仅更新了我们对补体系统的理解，还为新疗法的研发铺平了道路，这些疗法可以潜在地阻止遭受自身免疫性和炎症性疾病患者的这一损害过程。研究结果发表在《自然》期刊上。
“我们发现了一种新的激活补体系统的方法，这种方法由存在于发炎组织中的细胞产生的酶主导，具有重要的临床意义，”首席作者、哈佛医学院医学讲师及麻省综合医院风湿病、炎症和免疫学研究所的布伦纳实验室博士后研究员卡洛斯·A·多纳多（Carlos A. Donado）表示。“我们的研究指出GZMK作为一种有前景的靶点，可用于在各种疾病中抑制补体激活。与传统的无差别抑制补体激活的治疗方法不同，针对这一特定途径的治疗可在选择性地阻止慢性发炎组织中的有害激活的同时，维持补体的抗微生物特性。”
该研究是在哈佛医学院E.F.布伦汉姆医学教授迈克尔·布伦纳（Michael Brenner）实验室进行的，灵感来源于布伦纳团队发现的一个重要观察：在类风湿关节炎患者的发炎滑膜中——以及其他不同炎症疾病影响的器官中——大多数CD8+ T细胞产生GZMK，这种蛋白质的功能之前尚不明确。有趣的是，其他研究团队也注意到这种类型的细胞在神经退行性疾病、心血管疾病、癌症患者的病变组织中，以及在老年人中也高度丰富。鉴于它们在发炎组织中的广泛存在，研究人员怀疑这些细胞——以及GZMK——可能在促进炎症性组织损伤方面发挥关键作用。
为了进一步研究，他们检查了GZMK的蛋白质序列，并将其与其他人类蛋白质进行比较，以揭示其功能。通过一系列实验，他们确认GZMK激活了整个补体级联反应，导致促进炎症、吸引免疫细胞和诱导组织损伤的过程。
他们的发现还显示，在人类类风湿关节炎滑膜中，GZMK集中在显著补体激活的区域。在两种不同的类风湿关节炎和银屑病样皮炎动物模型中，缺乏GZMK的小鼠明显能得到保护——与正常GZMK水平的小鼠相比，表现出较少的关节炎、皮炎和补体激活。“这些结果强调了GZMK驱动的补体激活在疾病进展中的重要作用，并突显了针对该途径的广泛潜力，”共同首席作者、医学博士和博士Erin Theisen表示。
“我们的发现为自身免疫性和炎症性疾病中慢性炎症如何启动和维持提供了新的视角，”资深作者、医学博士迈克尔·B·布伦纳（Michael B. Brenner）评论道。“未来，我们将继续研究这一途径在不同疾病中的影响，并积极致力于开发GZMK抑制剂，期望为经历自身免疫性和炎症性疾病的患者提供新的靶向治疗。”
