想象一下一个癌症治疗，准确地针对恶性细胞，而不影响健康细胞。再考虑一种癌症治疗，它通过纠正异常的蛋白质合成来产生健康的蛋白质。以上只是新研究的众多应用中的两个。这个创新的方法，称为ICIT机制，引入了一种新颖的方式，仅在目标细胞中“开启”蛋白质合成，创造健康的蛋白质来治疗疾病或毒性蛋白质来杀死不需要的细胞。
想象一下癌症治疗的突破，只有恶性细胞被目标化，健康的宿主细胞得以保存；或者异常蛋白质合成的患者得到治疗，以产生健康的蛋白质。名古屋大学的阿部博和他的同事们在一项新研究中确定了其他几种应用。他们的创新方法报告在自然生物技术上，称为内部帽启动翻译（ICIT）机制，引入一种新颖的方法，仅在目标细胞中“开启”蛋白质合成，创造健康的蛋白质来治疗疾病或毒性蛋白质来杀死不需要的细胞。
以新方式封装环状mRNA
ICIT建立在环状mRNA的前景之上，环状mRNA是一种新一代的mRNA治疗，以其稳定性和较低的炎症效应而知名，相较于传统的线性mRNA。与线性mRNA不同，环状mRNA由于缺乏末端结构，较不易受到酶降解，因此提供了持续的翻译过程。
然而，环状mRNA在活生物体内翻译效率低下是一个显著挑战。之前的方法依赖于长的内部核糖体进入位点（IRES）来引入mRNA，这些方法难以优化且通常效率低下。阿部的团队通过在环状mRNA本身中引入一个帽结构克服了这一障碍。这个内部帽结构触发翻译启动，绕过了IRES序列的需求，并显著提高了蛋白质合成的效率。
精准治疗
阿部和他的同事们开发了两种设计。其中，帽环状RNA显示出卓越的表现，合成的蛋白质比常用的带有IRES序列的环状mRNA多出200倍。重要的是，这种合成在传统mRNA结构开始降解后仍能持续一段时间。这种稳定性和选择性靶向细胞的能力使帽环状RNA成为开发精准治疗的理想候选者。
阿部说：“这项技术有望彻底改变mRNA医学，包括抗体治疗、基因组编辑和蛋白质替代治疗。当前的mRNA本质上是不稳定的，需要不断注射用于诸如蛋白质替代等治疗，这是我们技术所克服的问题。通过这种方法，我们可以治疗由异常蛋白质合成引起的疾病，例如杜氏肌营养不良症。”
靶向癌细胞
ICIT机制在单细胞水平上控制蛋白质翻译的能力，也为癌症及其他组织特异性疾病的治疗提供了一种变革性方法。通过靶向在病变细胞中高度表达的特定RNA标记，例如肝癌细胞中常见的RNA，mRNA可以指示仅在目标细胞中合成蛋白质。这种精确性减少了非特定效应和副反应的风险，而这些是当前治疗中的常见挑战。为了测试其有效性，团队使用ICIT设计了一种环状RNA，靶向HULC长非编码RNA，这是一种在肝癌细胞中常见的RNA。HULC长非编码RNA的存在使蛋白质合成增加超过50倍，突显了ICIT-RNA区分单一癌细胞与正常细胞的能力。
阿部说：“这一突破为开发选择性靶向病变细胞的mRNA药物铺平了道路，而不会产生不良影响。通过使用来自癌细胞的生物标志物，我们可以设计一种仅在癌细胞中表达毒性蛋白的mRNA。随后可以通过细胞因子诱导程序性细胞死亡。”
该研究还表明，类似的翻译控制机制可能会通过长非编码RNA和mRNA的相互作用在细胞中自然发生。理解这些过程可能会为各种疾病提供新的治疗方法。阿部团队的发现标志着mRNA医学的重大进展，为个人化和精准医疗的未来开辟了令人兴奋的可能性。
