一项新的研究表明，病原体如何控制其细胞表面的变化以逃避免疫系统。
由慕尼黑路德维希-马克西米利安大学（LMU）和慕尼黑亥姆霍兹中心进行的一项新研究表明，病原体如何控制其细胞表面的变化以逃避免疫系统。
免疫系统通过产生抗体来响应感染，这些抗体能够识别并结合到病原体的细胞表面，从而将其标记为入侵者并触发免疫反应。为了使这个过程有效，产生的抗体必须准确适配病原体的膜分子，就像钥匙适配锁一样。
许多病原体通过定期改变其表面抗原来逃避宿主的免疫反应，以致现有抗体无法再识别它们。“这种策略被称为抗原变异，”生物物理学家玛丽亚·科洛梅-塔赫（Maria Colomé-Tatché）解释道，她是LMU生物医学中心的功能基因组学和细胞生物学教授，同时也是慕尼黑亥姆霍兹中心计算表观基因组学研究小组的负责人。“抗原变异在广泛的进化距离较远的病原体中都是明显的，”生物化学家、分子寄生虫学研究小组负责人（实验寄生虫学教席，兽医科学系）尼古拉·西格尔（Nicolai Siegel）教授补充道。
在最近发表在《自然》杂志上的一项研究中，科洛梅-塔赫和西格尔调查了模型寄生虫锥虫（Trypanosoma brucei）的基因表达，该寄生虫通过采采蝇传播，并在人类中引起非洲睡眠病，在动物中引起纳甘病。“锥虫在通过抗原变异躲避免疫系统方面是大师，”西格尔说。“它们的细胞被一层致密且均匀的表面糖蛋白包裹，这些糖蛋白以周期性和非随机的模式进行切换。”
到目前为止，对于这些抗原表达变化背后的机制知之甚少。科洛梅-塔赫和西格尔领导的研究填补了这一知识空白，发现了抗原表达顺序是如何决定的。“我们现在可以预测下一个被激活并出现在锥虫表面的抗原，”科洛梅-塔赫说。该研究除了来自LMU的专家外，还包括来自慕尼黑亥姆霍兹中心及美国和英国的国际合作伙伴的研究人员。
团队面临的一个最大挑战是在切换事件期间追踪单个细胞中的转录组变化和潜在的基因组重排。为此，研究人员建立了一种高度敏感的单细胞RNA测序方法来完成这一任务。
抗原切换的重要触发因素是转录的抗原编码基因中的双链断裂。“我们的数据显示，修复机制的类型以及结果抗原表达依赖于基因组中同源修复模板的可用性，”科洛梅-塔赫说。
当有这样的模板可用时，修复通过片段基因转化进行，从而创建新的马赛克抗原编码基因。相反，在缺乏合适模板的情况下，激活了来自基因组不同部分的、临近端粒的抗原编码基因。
研究团队坚信，这些控制抗原变异机制的发现可以对新药的开发做出决定性的贡献——不仅是针对锥虫，还有许多其他病原体。“此外，我们的研究证明了高度敏感的单细胞RNA测序方法在检测驱动单细胞转录变化的基因组重排方面的强大能力，”西格尔说。
