研究人员发现癌细胞抑制“毒性外显子”——作为蛋白质生产关闭开关的遗传元素——在一个名为TRA2的关键基因中，促进肿瘤增长。通过使用反义寡核苷酸（ASOs）恢复毒性外显子活性，研究团队有效地重新激活了这个杀死开关，为难治性、难以治疗的癌症提供了一种潜在的新精准治疗方法。
替代RNA剪接就像电影编辑从相同的素材中剪切和重新排列场景以创建不同版本的电影。通过选择保留哪些场景和省略哪些场景，编辑可以制作剧情片、喜剧甚至惊悚片——所有这些都来自相同的原材料。同样，细胞以不同的方式剪接RNA，从单个基因中产生各种蛋白质，根据需要微调其功能。然而，当癌症重写脚本时，这一过程就会出现偏差，助长肿瘤的生长和存活。
在最近发表在自然通讯2月15日刊的研究中，来自杰克逊实验室（JAX）和康涅狄格大学健康中心的科学家不仅展示了癌症如何劫持这种严格调节的RNA剪接和重组，还介绍了一种潜在的治疗策略，可以减缓甚至缩小侵袭性和难以治疗的肿瘤。这一发现可能改变我们治疗侵袭性癌症的方式，比如三阴性乳腺癌和某些脑肿瘤，其当前的治疗选择有限。
这项研究的核心由JAX的副教授兼美国国立癌症研究所指定的JAX癌症中心共同项目负责人Olga Anczuków领导，涉及到的微小遗传元素被称为毒性外显子，是大自然赋予蛋白质生产的“关闭开关”。当这些外显子包含在RNA信息中时，它们会触发其在蛋白质形成之前被摧毁——从而阻止有害的细胞活动。在健康细胞中，毒性外显子调节关键蛋白质的水平，保持遗传机制的正常运作。但在癌症中，这一安全机制常常失效。
Anczuków和她的团队，包括来自康涅狄格大学健康中心和杰克逊实验室的医学博士/博士研究生Nathan Leclair，他是这项研究的主导，以及贡献了专业知识的员工研究员Mattia Brugiolo，发现癌细胞在一个名为TRA2β的关键基因中抑制毒性外显子的活性。因此，癌细胞内TRA2β蛋白的水平增加，导致肿瘤增殖。
此外，研究团队发现毒性外显子水平与患者的预后之间存在关联。“我们首次证明，TRA2β基因中毒性外显子的低水平包含与许多不同癌症类型的预后不良相关，尤其是在侵袭性和难以治疗的癌症中，”Anczuków说。这些癌症包括乳腺癌、脑肿瘤、卵巢癌、皮肤癌、白血病和结直肠癌，Anczuków解释道。
Anczuków、Leclair和Brugiolo接着进行了研究，以增加TRA2β基因中毒性外显子的包含并重新激活杀死开关。他们的答案在于反义寡核苷酸（ASOs）——可以设计为以特定方式增加毒性外显子包含的合成RNA片段。当引入癌细胞时，ASOs有效地翻转了基因开关，恢复了身体降解过量TRA2β RNA和抑制肿瘤进展的自然能力。
Leclair表示：“我们发现ASOs可以迅速提高毒性外显子的包含，基本上欺骗癌细胞关闭自己的生长信号。”他说：“这些毒性外显子像一个可调电阻，快速调节蛋白质水平——这可能使ASOs成为治疗侵袭性癌症的高度精确和有效药物。”
有趣的是，当研究人员使用CRISPR基因编辑完全去除TRA2β蛋白时，肿瘤仍然继续生长——这表明针对RNA而不是蛋白质可能是一种更有效的方法。“这告诉我们，含有毒性外显子的RNA并不仅仅是沉默TRA2β，”Anczuków解释道，“它可能会隔离其他RNA结合蛋白，从而为癌细胞创造一个更有毒的环境。”
进一步的研究将完善基于ASO的疗法，并探索其向肿瘤的递送。不过，初步数据表明，ASOs具有很高的特异性且不干扰正常的细胞功能，使它们成为未来癌症治疗的有希望的候选者。这项研究得到了国家卫生研究院和美国国立癌症研究所指定的杰克逊癌症中心的支持。
