一种关节炎药物能否为癫痫和癫痫发作提供持久的缓解？在小鼠中显示出有希望的结果

这种药物叫做托法替尼，它还恢复了因癫痫而失去的短期和工作记忆，并减少了由该病引起的脑部炎症。如果该药物证实对人类患者有效，它将是第一个即使在停止服用后也能提供长效缓解癫痫发作的药物。

“它符合我们一直在寻找的所有标准，” UW-Madison医学院和公共卫生学院的神经科学教授以及该研究的高级作者Avtar Roopra表示，该研究上周发表在《科学转化医学》期刊上。

癫痫是最常见的神经疾病之一，影响全球超过5000万人。虽然有许多已知的原因，但该病通常在脑部受伤后出现，例如物理撞击或中风。

在受伤后的某些日子、几个月或甚至几年后，脑部失去了平息自身活动的能力。正常的电活动在脑中失去平衡，变得混乱。

“这个系统不断加速，直到所有神经元都同时发射，” Roopra说。“这就是导致大量细胞死亡的癫痫发作。”

而且癫痫发作会无休止地重复，通常在随机的间隔内。有些药物在处理癫痫发作症状方面有效，保护患者免受激烈的炎症和记忆丧失，但据研究的首席作者Olivia Hoffman和Roopra实验室的博士后研究人员称，三分之一的癫痫患者对任何已知药物没有反应。停止最具破坏性的癫痫发作的唯一方法是去除引发干扰活动的脑部部分。

在确定托法替尼在癫痫中的潜力的过程中，Hoffman和合著者利用相对较新的数据科学方法，筛选了数千个基因在患有和不患有癫痫的老鼠脑中表达的方式。他们发现在癫痫受影响的老鼠脑中，一个名为STAT3的蛋白质在一个名为JAK的细胞信号通路的活动中心。

“当我们分析从人类癫痫患者身上去除的脑组织数据时，我们发现这也是由STAT3驱动的，” Hoffman说。

与此同时，Hoffman发现了一项针对台湾数万名关节炎患者的研究，旨在描述与关节炎相关的其他疾病。事实证明，癫痫在这些关节炎患者中比没有关节炎的人更为常见，但令人惊讶的是，在服用抗炎药物超过五年半的关节炎患者中，癫痫的发生却比较正常要少。

“如果你已经患有类风湿关节炎这么久，你的医生可能已经给你开了所谓的JAK抑制剂，这是一种针对我们认为在癫痫中非常重要的信号通路的药物，” Hoffman说。

UW研究人员使用他们的老鼠进行了实验，给老鼠施用JAK抑制剂托法替尼，随后给他们施用一种会导致重复癫痫发作的脑损伤药物。结果没有变化。这些老鼠仍然发展出类似人类患者的癫痫。

然而，请记住，癫痫通常不会在脑损伤事件后立刻出现。可能需要多年的时间。在实验室老鼠中，脑损伤与研究人员所称的“重新点燃”癫痫发作之间通常会有几周相对正常的时间。如果在重新点燃之前并不是真正的癫痫，那如果他们在那时尝试该药物呢？于是，他们设计了一个为期10天的托法替尼疗程，当老鼠的大脑从相对正常的状态重新回到癫痫发作的混乱时开始。

“老实说，我没想到它会有效,” Hoffman说。”但我们相信那个初始事件在某种程度上为脑中的这个通路埋下了麻烦的种子。当我们在重新点燃时介入，动物们产生了反应。”

该药物的效果超出了他们的想象。根据论文，治疗后这些老鼠保持了两个月的无癫痫发作。不记名的塔夫茨大学和埃默里大学的合作者用他们自己的稍微不同版本的癫痫老鼠模型测试了该药物，并得到了相同的无癫痫发作结果。

Roopra的实验室随后跟踪了这些长达四到五个月无癫痫发作的老鼠。他们的工作记忆也恢复了。

“这些动物每天都有很多癫痫发作。它们无法通过迷宫。行为上，它们显得无助。它们无法表现得像正常的老鼠，就像患有慢性癫痫的人在学习和记忆方面有缺陷，同时在日常任务上也有问题，” Roopra说。“我们给它们服用这种药物，癫痫发作消失了。但它们的认知能力也重新恢复了，这真是令人惊讶。这种药物似乎在同时作用于多个脑系统，使一切恢复控制，与其他只试图强行将一个组件重新控制的药物相比。”

由于托法替尼已经获得FDA批准作为人类安全使用的关节炎药物，从动物研究到人类临床试验的路径可能比新药更短。Roopra的癫痫研究长期以来得到国立卫生研究院以及来自麦迪逊的Lily的癫痫研究基金和CURE癫痫的早期支持。

下一步人类患者的研究主要在于等待NIH对新研究的审查，该审查因机构的变动而无限期暂停。

目前，研究人员的重点是尝试确定哪种类型的脑细胞被托法替尼促使恢复健康行为以及对更多类型癫痫的动物研究。Hoffman和Roopra也已申请专利，计划将该药物用于癫痫。

这项研究部分得到了国立卫生研究院（R01NS108756, R21NS093364, R01NS112308, NS112350, R01NS105628, R01NS102937和R21NS120868）的资助。