新的研究提供了前所未有的洞察，揭示了一个神秘酶（CDK7）如何驱动细胞周期和细胞增殖。
器官的发育、成长和再生，细胞必须增殖。但是，当这个过程出现问题，导致细胞不受控制的增长时，癌症可能会出现。
新西雅图大学博尔德分校的研究，发表在期刊Science Advances上，提供了关于一个神秘酶CDK7如何驱动这一复杂过程的前所未有的洞察。研究表明，旨在抑制CDK7的新型癌症药物可以在几分钟内关闭驱动细胞在数十种不同组织中增殖的基因表达通路。
“这项研究解决了一个长期以来围绕着调节细胞周期和细胞增殖的关键酶的神秘。”资深作者、比克学院教授迪伦·塔特杰斯表示。“不仅有助于我们理解这一对发育重要的基本生物过程，它还具有广泛的治疗应用。”
理解一个谜团
几十年来，癌症研究人员和制药公司一直对细胞周期依赖激酶（CDK7）感兴趣，因为它在细胞增殖中充当“关键调节者”。CDK7通过两种方式来完成这一点：它开启其他被称为激酶的酶，包括CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，促使细胞分裂和繁殖。它还以迄今为止仍不清楚的方式调节基因表达。这项新研究发现，CDK7控制着一种称为转录因子的蛋白质的功能，这种蛋白会影响基因的表达时间和方式。
虽然CDK7对正常发育至关重要，但某些癌症，包括侵袭性和难以治疗的“阴性三体”乳腺癌，则劫持这一过程，以推动无法控制的生长。
近年来，几家公司开发了CDK7抑制剂，这些抑制剂在临床试验中被证明能够减缓肿瘤生长。但它们是如何做到这一点并不完全清楚。这些药物有严重的副作用，并且在临床试验中未能完全杀死肿瘤。
为了更好地理解这一关键调节者是如何工作的，塔特杰斯与分子、生物细胞和发育生物学教授罗宾·道威尔、当时的生物化学研究生泰勒·琼斯及其在CU博尔德分校生物前沿研究所的同事合作。
研究人员使用西诺斯制药公司提供的CDK7抑制剂，并已在临床试验中应用于癌变人类组织细胞中。随后，他们使用复杂的计算技术观察接下来发生了什么，实质上是实时观察。
他们发现，在30分钟内，一组核心转录因子会关闭，这些因子开启基因以促使细胞增殖。在其他实验中，发现这组相同的转录因子在所有测试的增殖细胞系中持续开启。包括79个细胞系，主要来源于人类癌症，代表27种不同的组织类型。
塔特杰斯表示，这首次指出了CDK7控制人类细胞增殖的普遍机制。
“我们发现，一旦抑制CDK7，所有这些核心转录因子会同时关闭，阻止增殖的发生。”塔特杰斯说。
抑制癌症促进者
研究小组指出了一种特定蛋白质，它像覆盖在生长火焰上的毯子，当CDK7被抑制时，似乎会同时抑制所有的转录因子。这种蛋白质，视网膜母细胞瘤蛋白1（RB1），是一个著名的关键肿瘤抑制基因，其正常功能通常会被癌症妨碍。但针对RB1的药物治疗一直未能成功。
“这项研究揭示了CDK7控制RB1功能，这一发现可能为新的治疗靶向RB1的方法打开大门。”塔特杰斯说道。
与此同时，CDK7的另一项功能——启动促使细胞分裂和增殖的酶——也被他们测试的抑制剂阻断，但这一过程较慢，并且不依赖于核心转录因子。
综合来看，这些发现表明，可能有望开发出一些新的疗法，快速禁用该酶导致疾病的某些功能，同时保留其有益的作用。
“与其基本上使用大锤来关闭所有CDK7的活动，不如说可以关闭它的某个分支，那个分支对肿瘤增殖更为重要，同时对正常细胞功能的干扰最小。”塔特杰斯说。
结果：一种更精确的癌症杀手，造成更小的附带损害。
