微小脑泡：揭示完整代码

这些小型细胞外囊泡（sEVs）是本研究的焦点。研究人员发现，这些大脑中的微小生物泡对身体至关重要。身体细胞创造小的、泡状的结构，称为细胞外囊泡（EVs），用于传输各种蛋白质、脂质和细胞过程的副产物，以及受体细胞用来生产新蛋白质的RNA核酸代码。科学家们特别关注由大脑产生的EVs，因为它们可以传递正常和错误的折叠蛋白质指令，而这些异常蛋白质在阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病中在大脑中积累。如果EVs在这些异常蛋白质的积累中起到作用，它们必须包含必要的指令。研究发现，先前的研究表明，携带蛋白质计划的信使RNA（mRNA）被切割成过多的短片段，使受体细胞无法改变其构建模式。然而，新研究发现事实恰恰相反，使用一种称为PacBio长读长测序的新DNA测序技术，识别出超过10,000个全长mRNA。春教授在圣地亚哥伯纳姆普雷比斯遗传疾病与衰老研究中心表示：“我们在研究中发现的事实正好相反。”研究团队从阿尔茨海默氏病患者的12个尸检脑样本和12个无神经疾病捐赠者的前额叶皮层中分离出sEVs，发现几乎80%的识别出的mRNA是全长的。这意味着这些mRNA可以被受体细胞转录为可行的蛋白质。此外，研究还检查了从小鼠细胞分离的囊泡，发现三种不同脑细胞类型的全长转录本的平均值也相似，范围在78%到86%之间。这表明在人类样本中的发现得到了小鼠细胞结果的证实。

研究人员检查了大脑sEVs中mRNA的长度，并比较了sEV mRNA转录组中反映的基因序列。在阿尔茨海默氏病样本中，他们发现700个基因表现出增加的表达，而近1500个基因的活性减少。

他们得出结论，700个上调基因与炎症和免疫系统的激活有关，这与阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病中已知的脑炎症模式一致。科学家们还确认了sEVs、微胶质细胞和神经元之间的联系。

在以前的全基因组关联研究中与阿尔茨海默氏病相关的许多基因也在阿尔茨海默氏病sEVs中发现。

“这些囊泡中发现的基因表达变化表明了一种炎症特征，可能为阿尔茨海默氏病进展过程中大脑内发生的疾病过程提供见解，”春解释道。

在这项研究之后，春及其团队将进一步探讨细胞如何包装sEVs，以及其中封闭的mRNA如何导致阿尔茨海默氏病影响的其他脑细胞的功能变化。对sEVs及其mRNA内容的更好理解，可能促进生物标志物的识别。研究人员希望利用sEVs改善阿尔茨海默氏病及其他神经疾病的早期检测，并揭示潜在的疗法靶点的新疾病机制。春还建议未来可以使用sEVs作为靶向递送系统，进行脑部治疗。其他研究合著者包括林娜·S·兰森（Linnea S. Ransom）、克里斯汀·S·刘（Christine S. Liu）、艾米莉·邓斯莫（Emily Dunsmore）、卡特·R·帕尔默（Carter R. Palmer）、朱丽叶·尼科德穆斯（Juliet Nicodemus）、德里亚·齐奥梅克（Derya Ziomek）和尼萨·威廉姆斯（Nyssa Williams），均在圣地亚哥伯纳姆普雷比斯工作。该研究得到了美国国家衰老研究所（R01AG065541和R01AG071465），美国国家医学科学研究所（T32GM007752）和国际扶轮社的资助。