科学家们已经确定了对治疗具有抵抗力的特定肿瘤细胞，并弄清楚了它们为什么能够抵抗治疗。他们通过研究B细胞不同的发育阶段来实现这一点。利用这些信息，他们创建并测试了一种组合药物，可以有效治疗对治疗有抵抗的B细胞白血病。尽管B细胞急性淋巴细胞白血病的总体生存率为94%，但治疗仍然可能困难，尤其是在癌症复发或对治疗抵抗的情况下，生存率下降到30%到50%之间。圣犹达儿童研究医院的科学家的这一最新发现为一些肿瘤细胞为何对治疗具有抵抗力提供了宝贵的见解，并推动了新组合疗法的发展。
这项研究指出了控制小鼠模型中高风险B-ALL亚型的新策略，已在《癌症细胞》上发表。
根据资深共同通讯作者、圣犹达药学与药物科学系副主任杨俊博士的说法，“我们发现B-ALL对天冬氨酸酶敏感性的新解释，天冬氨酸酶是这种疾病最常用的药物之一。尽管该药物已有悠久历史，但我们对其如何杀死白血病细胞的理解仍然不完整，导致急性淋巴细胞白血病的使用不精准。”
科学家发现了B-ALL对天冬氨酸酶敏感性的新的解释，这是一种用于该疾病的常用药物。杨俊博士强调，尽管该药物在治疗中已使用很长时间，但对其杀死白血病细胞机制的理解仍然欠缺。研究发现，通过将传统化疗药物天冬氨酸酶与新型药物维奈托克结合，能够有效地在实验室模型中治疗B-ALL。这些药物的组合比单独使用任何一种药物都能更快地减少白血病细胞的数量，且在这三种不同的高风险癌症亚型中都一致有效。
共同通讯作者、圣犹达计算生物学系的余吉阳博士表示，这一发现得益于对B细胞发育的单细胞系统生物学分析，并与B-ALL药物敏感性分析和大规模RNA测序数据整合。研究团队的负责人表示，他们的分析显示，蛋白质BCL-2是对天冬氨酸酶具有抵抗力的肿瘤发展的一个弱点。共同作者、圣犹达肿瘤科的程汉培医生还提到，将天冬氨酸酶与维奈托克结合可以减少急性淋巴细胞白血病（ALL）复发的风险，这是导致治疗失败的主要原因。目标是让维奈托克增强天冬氨酸酶的抗白血病效果，同时管理其毒性。这些想法将需要在未来的临床试验中进行进一步研究。维奈托克已经获得食品和药物管理局对其他儿童癌症的使用批准，这使其成为治疗B-ALL的有希望的选择。该药物已被证明在这些情况下是安全的，为B-ALL治疗的潜在批准铺平了道路。主要挑战是理解维奈托克和天冬氨酸酶如何协同作用以阻止B细胞白血病。
B细胞成熟是B-ALL的一个关键阶段
B-ALL是一种源自于B细胞的癌症，B细胞是一种白血球。通常，B细胞经历从不成熟到完全成熟的八个发育阶段。在癌症中，细胞可能会停留在一个中间阶段。根据2021年发表在《自然癌症》上的一项研究，T细胞急性淋巴细胞白血病的发展受到T细胞被困阶段的影响。研究人员杨和余旨在揭示特定阶段的细胞为何对某些药物产生反应，希望找到新的治疗选择。余解释说：“在这种情况下，我们发现肿瘤B细胞停滞在两个主要阶段。一个是更抵抗天冬氨酸酶的早期阶段，另一个是更敏感的后期阶段。”
余的研究专注于分析成千上万癌变B细胞的基因表达数据，以揭示它们的差异。研究确定了B-ALL中B细胞发育的两个主要阶段：前前B（早期）和前B（晚期）。余的实验室随后寻求找到在抵抗早期细胞中上调的基因，以确定潜在的治疗靶点。
一项重要发现是蛋白质BCL-2，它似乎驱动了具有前前B特征的白血病细胞对天冬氨酸酶的抵抗，余表示。B细胞淋巴瘤蛋白2（BCL-2）在细胞死亡中发挥作用，并被癌细胞利用。研究人员发现，癌细胞可以通过激活BCL-2蛋白来对天冬氨酸酶产生抵抗，而BCL-2是mTOR的下游蛋白，mTOR是天冬氨酸酶的靶点。这促使科学家探索将维奈托克与其他治疗相结合，来克服药物抵抗。据杨介绍，添加天冬氨酸酶会影响mTOR信号通路，导致BCL-2活性增加，使癌细胞对维奈托克更敏感。这项研究的影响延伸到其他类型的癌症，因为许多癌症源于异常的细胞发展。对白血病细胞的基因测序分析可能为在那些情况下增强治疗提供类似的机会。“我们发现停止癌细胞的发展可以使它们对某些药物产生反应，”杨解释说。“一旦我们确定相关的途径，就能够发现新药物组合，以改善治疗结果。”
