一种常见类型的白血病复发可能是可以避免的，这要归功于最近的研究，该研究确定了癌症如何对初始治疗产生耐药性。该研究由伯明翰大学、癌症研究所、新castle大学、玛克西玛公主儿童肿瘤中心和弗吉尼亚大学的研究人员在iScience上发表，发现了一种特定形式癌症的变化。重度突变的急性髓性白血病(AML)样本来自于在接受FLT3抑制剂治疗后复发的患者。
研究人员发现，耐药性癌症激活了几种其他信号通路，以抵消药物的效果，并且这种基因改变能够在实验室测试中重复。
这些研究表明，通过使用从Terry Rabbitts团队在牛津大学威瑟尔分子医学研究所和癌症研究所开发的抑制性细胞内抗体的表位筛选的化学库中的小分子抑制剂靶向RAS家族蛋白，可以增加信号。研究人员发现靶向FLT3的药物导致细胞的重布线，导致与信号通路相关的其他基因的上调。这最终恢复了转录因子AP-1和RUNX1的结合。然而，当靶向RAS，作为多个信号通路中的关键信息时，药物阻止了RUNX1结合的恢复。结果，生长因子的信号不再能够拯救癌细胞免于细胞死亡。来自伯明翰大学癌症与基因组科学研究所的Constanze Bonifer教授表示：“制药行业对靶向异常生长因子受体如FLT3-ITD的药物能预防复发寄予厚望。然而，癌细胞聪明，并调整其生长控制机制，以利用体内其他生长因子。靶向RAS家族成员可以防止癌细胞适应并利用不同的信号通路以逃避细胞死亡。”
研究表明，靶向RAS可以防止重布线，并最终导致癌细胞死亡。
在这项研究中，利用小分子抑制剂靶向RAS。这些抑制剂是使用细胞内抗体技术开发的，该技术涉及筛选大量抗体片段，以识别能够结合目标蛋白并防止其蛋白-蛋白相互作用的抗体片段。小分子抑制剂可以从化学库中筛选，这些库与目标蛋白的组成部分相互作用，这些组成部分是抗体片段结合的部位，称为表位。得益于这些抗体片段的自然特异性，它们能够有效靶向RAS并防止重布线。该技术称为抗体源或Abd技术，可以用于集中靶向难以药物化的蛋白质，并发现蛋白质中可以靶向的新区域，以防止蛋白-蛋白相互作用。
开发这些药物的癌症研究所的Terry Rabbitts教授表示：“抗体源技术方法的优势在于几乎可以选择靶向任何蛋白的细胞内抗体。随后，它们的特定结合位点可用于选择化合物进行针对难以药物化蛋白的药物发现。突变RAS被提及作为一个例子。
迄今为止，某些蛋白质如RAS被视为无法药物化，但Abd技术促进了针对突变的RAS结合化合物的开发，这些化合物在当前的癌细胞重布线研究中被使用。Abd技术将允许开发新一代针对难以药物化和内在无序蛋白质的药物。”
具有FLT3-ITD突变的AML几乎出现在所有患者的30%中，是一种预后不良的高度侵袭性疾病。这一基因变化导致了突变生长因子受体的表达，该受体始终处于活跃状态，因此表达它的癌细胞会失控生长。尽管目前专门靶向FLT3蛋白的抑制剂正在应用于治疗患者，这些抑制剂在临床治疗中的使用常常导致复发。
这项研究的资助来自英国白血病研究、医学研究委员会、英国血液癌症研究、皇家学会、威康信托基金和英国癌症研究。第一作者Daniel Coleman是白血病UK的约翰·戈尔德曼研究员。
