根据芬兰东部大学的新研究，糖皮质激素受体在耐药性前列腺癌中的重要性被揭示。研究表明，限制共调节蛋白的活性可能有助于防止耐药性的发展。糖皮质激素通过影响基因编码在调节重要生物过程方面发挥关键作用。被称为糖皮质激素受体的DNA结合转录因子因糖皮质激素的强大抗炎作用而在医学中扮演着重要角色。合成糖皮质激素被广泛处方用于治疗类风湿关节炎等炎症性疾病，并帮助癌症患者管理癌症治疗的副作用。在血癌的治疗中，糖皮质激素对于抑制癌细胞的生长至关重要。最近的研究甚至揭示了糖皮质激素受体的额外功能。研究表明，糖皮质激素受体在乳腺癌和前列腺癌中具有促进癌症的作用。在前列腺癌中，当雄激素受体因药物治疗被阻断时，糖皮质激素受体可以接管雄激素受体的角色，而雄激素受体是这种类型癌症发展的关键因素。这意味着糖皮质激素帮助前列腺癌对药物治疗产生耐药性。
芬兰东部大学的博士研究员Ville Paakinaho强调，由于糖皮质激素受体在耐药性和癌症促进中的作用，研究其细胞和分子功能的重要性。Akinaho实验室最近发布了两项关于该主题的深入基因组广泛测序研究。第一项研究发表在《核酸研究》上，深入探讨了糖皮质激素受体如何在分子水平上取代雄激素受体。
芬兰东部大学的博士研究员Laura Helminen表示，这项研究表明，糖皮质激素受体只能利用已经在前列腺癌细胞中活跃的调节区域。
简单来说，由糖皮质激素受体介导的耐药性是通过这些调节区域产生的，通过影响这些区域的活性，可以最小化糖皮质激素受体活性的负面影响。糖皮质激素受体活性的促进导致前列腺癌的药物耐药性。与研究人员的预期相反，抑制FOXA1活性实际上导致糖皮质激素受体活性和药物耐药性的增加。这一意外的发现表明，针对FOXA1的方法可能并不是防止前列腺癌糖皮质激素耐药性有效的策略。生物信息学分析将FOXA1确定为预防的潜在靶点，但研究结果表明，还需要进一步的研究以全面理解FOXA1在耐药性前列腺癌中的作用。糖皮质激素受体基因的抑制导致当FOXA1被阻断时活性增加。
Paakinaho解释道：“研究往往会揭示意外，这就是它的魅力所在。”
在耐药性前列腺癌中，糖皮质激素受体在调节区域的活性可以通过另一种途径受到影响。共调节蛋白如EP300和CREBBP已被确定为糖皮质激素受体影响基因表达调节的替代靶点。几家制药公司正在开发针对这些蛋白的小分子抑制剂。
这些蛋白正在患者中作为ongoing研究的一部分进行研究。在Paakinaho实验室的一项研究中，研究人员探讨了通过抑制共调节蛋白来阻止糖皮质激素受体的影响。这些发现已发表在《细胞与分子生命科学》上。
来自芬兰东部大学的项目研究员Jasmin Huttunen解释说：“通过使用小分子抑制剂来沉默EP300和CREBBP蛋白，我们能够有效地防止前列腺癌细胞中糖皮质激素受体的活性。”
这种方法有助于抑制耐药性前列腺癌细胞的生长。研究人员发现，通过沉默EP300和CREBBP，他们能够有效阻止雄激素受体的活性，尤其是在雄激素受体基因扩增的前列腺癌细胞中，这种情况在高达一半的晚期前列腺癌患者中存在。此外，EP300和CREBBP抑制剂还阻碍了FOXA1的活性，同时仍保持抑制糖皮质激素受体基因表达的能力。这意味着使用EP300和CREBBP抑制剂可以在不导致糖皮质激素受体介导的药物耐药性的情况下阻止FOXA1的活性。研究发现，抑制雄激素和糖皮质激素受体的活性主要是由于对FOXA1活性的限制。这表明在治疗中针对共调节蛋白可能在未经治疗的前列腺癌中也有效。该研究得到了芬兰研究委员会、Sigrid Jusélius基金会和芬兰癌症基金会的资助。
