新的大脑类器官模型

小胶质细胞是人类大脑中的特殊细胞。就像一名勤奋的护林员监视森林并处理虫害和野火一样，小胶质细胞在大脑环境中扫描细菌并启动抗炎反应以消除它们。它们还监测神经元（神经细胞）的数量及其连接，以确保成年期的最佳大脑功能。

来自奥地利科技大学（ISTA）的Sandra Siegert教授及其研究小组专注于这些小胶质细胞及其在胚胎发育过程中与神经元的相互作用。在他们最新的出版物中，Siegert小组介绍了一种新的脑类器官模型，该模型首次整合了小胶质细胞，以模拟炎症反应及其治疗。研究结果发表在《神经炎症杂志》上。

风疹——“德国麻疹”

小而痒的红点从脸部扩散到全身，是父母在照顾感染风疹的孩子时的常见经历。对儿童和成人来说，这种感染是轻微的；然而，如果在怀孕时感染，可能会导致严重的后果。风疹被归类为所谓的“TORCH感染”（弓形虫病、其他、风疹、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒），可以从孕妇传播给发育中的胎儿，导致胎儿大脑畸形，从而增加成年期精神分裂症的风险。

理解这种病毒感染如何影响人类大脑的发育至关重要。博士生Verena Schmied与Sandra Siegert教授及其研究小组一起，努力揭示一些答案。视网膜类器官——一种已建立的脑区特异性模型，具有已知的发育轨迹和细胞结构——被证明非常有用。

模拟人脑的3D结构

要获得类器官，首先从一个人的皮肤细胞开始。这些细胞随后被重编程或“恢复到出厂设置”，以获取多功能的全能干细胞——称为人诱导的多能干细胞（hiPSCs）。在适当的情况下，hiPSCs可以发展成任何其他细胞类型。在特殊生长因子、营养物质和环境约束的作用下，hiPSCs聚集在一起，自我组织成成熟的视网膜类器官，在培养皿中形成。

“视网膜类器官使我们能够重现早期胎儿大脑发育的重要步骤，”Schmied说。为了做出准确的陈述，这些类器官必须与真实的东西非常相似。然而，最近的脑区类器官模型用于测试在大脑发育过程中病毒感染时，并未包括通常在非常早期发育阶段存在的小胶质细胞。

为了改变这种观念，科学家们将小胶质细胞添加到视网膜类器官中，并使用荧光颜色和显微镜验证它们的成功集成。在蓝色染色的神经元之间，小胶质细胞的细腻身体在明亮的粉色中显得特别明显。对Siegert来说，这是一个美好的时刻，她回忆道：“看到一个充满整合小胶质细胞的类器官，以及它们如何分布，确实令人振奋。”

病毒感染后发生了什么？

研究人员随后调查了这些类器官对病毒感染的反应。“我们用一种合成分子模拟病毒感染，该分子被识别为病毒成分，并比较了有小胶质细胞和没有小胶质细胞的类器官，”Schmied继续道。

病毒感染干扰小胶质细胞的特性，使其通过诱发炎症反应来应对这种感染。这种转变导致分裂神经元的过剩，这可能干扰神经回路的正确组装，最终导致神经发育缺陷。

“小胶质细胞的存在重现了炎症状态下观察到的特征，并真正代表了对神经系统的负面影响。如果系统中没有小胶质细胞，这种负面影响是不会出现的，”Siegert解释说。

布洛芬和怀孕期间的“非标签”困境

尽管可以通过疫苗预防，风疹没有特定的抗病毒治疗，除了像布洛芬这样的抗炎药物。为了了解布洛芬对发育中大脑的影响，科学家将止痛药施用到病毒感染的类器官中。

在施用布洛芬后，炎症介导的变化减少，正常神经环境得以恢复。这仅在存在小胶质细胞的情况下发生，表明布洛芬通过抑制两种炎症酶——COX 1和COX 2（其中COX 1特定于小胶质细胞）在胚胎发育过程中发挥保护作用。

“我们的论文表明，具有小胶质细胞的脑类器官模型对于模拟炎症反应及其治疗至关重要。如果缺少小胶质细胞，可能会忽视这些影响，”Siegert总结道。

这一事实在近期发展脑类器官模型和hIPSCs用于药物测试和研究的背景下非常重要：这些模型需要尽可能真实，正如现在所示，这需要小胶质细胞。Siegert小组的新模型可以作为进一步研究的平台，可能会使孕妇受益。虽然像布洛芬或对乙酰氨基酚等常用止痛药被认为对成人是安全的，但尚未在孕妇中进行测试。这其中有许多原因，包括伦理问题、成本问题和法律风险。随之而来的不确定性常常导致“非标签”使用。