免疫反应的确切机制一直是一个谜。然而,来自柏林夏里特医学院、埃尔朗根大学医院和乌尔姆大学的研究团队深入探讨了分子机制,发现了更多细节。据他们在《自然》杂志上的报告,研究人员发现,糖皮质激素重新编程免疫细胞的代谢,这有助于激活身体的自然“刹车”以抑制炎症。这个发现为开发副作用更少和较轻的抗炎药物铺平了道路。
免疫反应的工作原理一直是一个谜。然而,来自柏林夏里特医学院、埃尔朗根大学医院和乌尔姆大学的研究团队深入探讨了分子机制,发现了更多细节。据他们在《自然》杂志上的报道,研究人员发现糖皮质激素重新编程免疫细胞的代谢,这有助于激活身体自然的“刹车”以抑制炎症。这个发现为开发副作用更少和更轻的抗炎药物铺平了道路。
自然产生的糖皮质激素可的松实际上是身体产生的皮质醇,这是一种帮助身体应对压力的应激激素。皮质醇在糖和脂肪代谢中起着作用,并且还影响其他因素,如血压、呼吸频率和心率。在高水平下,它也可以抑制免疫系统,从而在医学上发挥作用。合成的糖皮质激素衍生物比自然皮质醇更有效地减轻炎症,通常用于治疗各种免疫介导的炎症疾病。这些药物是最常被开处方的药物之一。
糖皮质激素不仅影响基因,还影响身体的能源来源
然而,基于糖皮质激素的药物可能会有副作用,尤其是在高剂量和长期使用时。这些副作用与身体自然皮质醇的其他效应有关。它们可能包括高血压、骨质疏松、糖尿病和体重增加。为了开发副作用更少和较轻的抗炎药物, Charité 的风湿病与临床免疫学系主任 Gerhard Krönke 教授领导的研究团队进行了彻底的调查。研究旨在理解糖皮质激素如何抑制免疫系统。根据 Krönke 说,先前的知识显示糖皮质激素可以激活身体细胞中的各种基因,但这并不能充分解释其强大的免疫抑制作用。研究表明,糖皮质激素不仅影响免疫细胞中的基因表达,还影响线粒体,而线粒体对于细胞代谢至关重要。这反过来又对糖皮质激素的抗炎作用至关重要。
研究团队集中于巨噬细胞,这是一种抵御病毒和细菌等入侵者的免疫细胞。他们想知道这些取自小鼠的细胞在实验室环境中对炎症刺激的反应以及其对糖皮质激素治疗的反应。研究发现,糖皮质激素不仅影响基因表达,而且对逆转免疫细胞中的变化产生显着影响。
剑归犁头
文章讨论了伊塔夯酸在调节糖皮质激素抗炎作用中的角色。当巨噬细胞受到炎症刺激激活时,它们的代谢发生变化以准备战斗。它们的线粒体不再生成能量,而是产生必要的成分来对抗入侵者。糖皮质激素能够逆转这一过程,使巨噬细胞失活,并使其注意力远离战斗。伊塔夯酸在这个过程中被突显为一个关键角色。伊塔夯酸是一种具有抗炎特性的物质,天然由身体的线粒体产生。当巨噬细胞被激活时,它们会产生伊塔夯酸以帮助减少炎症反应。然而,伊塔夯酸的产生需要足够的燃料,而在细胞的动力源准备战斗时,可能没有足够的燃料。因此,伊塔夯酸的生产在一段时间后停止。这种时机对于正常的短期炎症是有效的,但在持续的炎症刺激下,伊塔夯酸的产生可能会受到影响。关闭伊塔夯酸生产的问题在于,即使免疫系统在全力运作时,它的能力也会被移除,从而可能导致慢性炎症,”来自埃尔朗根大学医院内科 3 的风湿病和免疫学科研人员、主要作者 Dr. Jean-Philippe Auger 解释说。“这就是糖皮质激素的作用所在。通过重新编程线粒体功能,它们增加巨噬细胞中伊塔夯酸的形成,恢复其抗炎效果。”
寻找新的活性成分
动物模型被用于研究通过研究伊塔夯酸与糖皮质激素抗炎作用之间的关系,如脓毒症和类风湿性关节炎,研究人员发现糖皮质激素的有效性在很大程度上依赖于伊塔夯酸。在动物研究中,糖皮质激素对那些无法产生伊塔夯酸的动物没有影响。因此,问题出现了:与其使用糖皮质激素,是否可以直接给药伊塔夯酸以实现相同的免疫抑制效果?
不幸的是,伊塔夯酸由于不稳定和高反应性而不是理想的抗炎药物候选者,这可能在给药时导致全身副作用。此外,研究人员怀疑伊塔夯酸的产生可能在限制炎症和保护细胞免受损害方面发挥作用。研究人员发现,人类重新编程线粒体代谢的过程比小鼠更复杂。因此,他们计划寻找能够有效重编程免疫细胞线粒体代谢的新合成化合物,就像糖皮质激素一样,但副作用更少且不那么严重。