实验药物NU-9 — 一种被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于临床试验的的小分子化合物，旨在治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS） — 根据新一项研究，在阿尔茨海默病动物模型中改善神经元健康。
实验药物NU-9 — 一种被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于临床试验的的小分子化合物，旨在治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS） — 根据新一项西北大学的研究，在阿尔茨海默病动物模型中改善神经元健康。
与ALS一样，阿尔茨海默病也源于错误折叠的蛋白质，这些蛋白质损害大脑健康。NU-9并不是治疗特定疾病的症状，而是针对疾病的潜在机制。新研究的结果让科学家们对该药物在多种神经退行性疾病中产生的共同机制上表现出有效性充满希望。
“这药物相当特别，因为它在多种系统中都有作用，”西北大学的Richard B. Silverman说，他是NU-9的发明者。“在我们知道它在治疗阿尔茨海默病方面的有效性之前，我们需要在人体中进行测试。但小鼠的上运动神经元的功能与人类相似。所以，在我看来，NU-9确实应该有效。”
这项研究上个月（3月3日）发表在《美国国家科学院院刊》上。论文展示了药物在细胞培养和小规模小鼠研究中的有效性。
“我们的研究表明，同一机制影响了两种完全不同的蛋白质和两种完全不同的疾病，”西北大学的William Klein说，他是该研究的共同通讯作者。“在这两种疾病中，细胞都遭受毒性蛋白质的积聚。看来有一个共同机制能够清除这些蛋白质，防止它们聚集。NU-9正在拯救细胞的通路。这是非常令人兴奋的。”
Silverman曾发明了用于治疗纤维肌痛、神经痛和癫痫的普瑞巴林（Lyrica），他是西北大学温伯格文理学院的Patrick G. Ryan/Aon化学教授，也是Akava Therapeutics的创始人，这是一家商业化NU-9的初创公司。Klein是阿尔茨海默病方面的专家，现为温伯格大学神经生物学教授，并且是Acumen Pharmaceuticals的联合创始人，该公司目前正在进行阿尔茨海默病治疗单克隆抗体的临床试验。
在神经退行性疾病患者中，错误折叠的蛋白质在脑细胞内聚集。这种错误折叠蛋白质的积累会导致毒性，扰乱正常的脑功能，并最终触发脑细胞死亡。错误折叠的SOD1蛋白（以及其他蛋白质）导致ALS，而错误折叠的淀粉样β寡聚体导致阿尔茨海默病。
“这些是变坏的好蛋白质，”Klein说。“它们本是好蛋白质，但当它们聚集在一起时，会造成自身的累积。它们附着在细胞上、附近的细胞和突触上。这会导致大脑功能障碍，并最终导致脑细胞死亡。”
在之前的研究中，Silverman和长期合作者P. Hande Ozdinler（西北大学费恩伯格医学院的神经学副教授）发现NU-9帮助细胞去除由两个不相关的突变蛋白质引起的蛋白质块，从而恢复ALS小动物模型中的神经元功能。Silverman和Klein想探讨NU-9是否会对阿尔茨海默病产生类似的效果。
为进行这项新研究，研究团队首先使用来自小动物模型的神经元培养。在一项实验中，科学家们向这些细胞中添加了一种形式的淀粉样β。淀粉样β寡聚体迅速形成并附着在细胞上。在另一项实验中，科学家们在添加淀粉样β之前，先用NU-9处理细胞。NU-9减少了细胞内和细胞树突（即细胞的分支）上的蛋白质积聚。即便在研究人员从处理过的细胞中去除NU-9后，该药物仍然保持了持久的保护效果。
在成功展示了NU-9在细胞培养中的效果后，团队在整个动物模型中测试其效果。他们向阿尔茨海默病的小鼠模型口服NU-9，发现动物在记忆测试中的表现有所改善。在后续的有希望的研究中，团队还发现NU-9减少了与阿尔茨海默病相关的大脑炎症。
“NU-9的治疗预防或大大减少了大脑炎症，”Klein说。“它阻止了淀粉样β寡聚体的积聚，也阻止了神经炎症的后果，后者会对大脑造成很大的损害。因此，该药物在细胞和整个动物两方面都非常强大。”
尽管研究人员仍在努力想要完全理解NU-9的作用机制，但他们发现了一些关键的发现。他们发现NU-9特别防止了细胞内部的淀粉样β寡聚体的积聚，但不防止这些蛋白质在细胞外的形成。这意味着NU-9必须在细胞内部的某个过程上发挥作用，以防止有害蛋白质簇的形成。
经过进一步分析，研究人员发现该药物依赖于溶酶体，这是细胞主要的回收中心之一，以及一种名为B型半胱氨酸蛋白酶的酶。在阿尔茨海默病中，这种回收系统受到破坏，导致淀粉样β的积累。NU-9可能有助于将淀粉样β蛋白转移到溶酶体中，在那里B型半胱氨酸蛋白酶帮助分解蛋白质块。
“细胞有两个重要的‘垃圾隔间’：溶酶体和蛋白酶体，”Silverman说。“它们收集对细胞没有用的垃圾和其他成分，消化它们并将其清除。我们发现蛋白酶体根本不参与。是溶酶体在NU-9的作用机制中发挥着作用。但是我们仍在努力找出NU-9究竟与什么结合来触发溶酶体。”
“这是一种黑箱现象，”Klein补充说。“这就像在细胞内移动这些有毒聚集蛋白的接力赛。蛋白质在一个囊泡中聚集，然后转移到另一个囊泡，最后递交给溶酶体。我们认为NU-9的靶点是在这个接力的早期阶段，但我们还不确切知道目标是什么。”
尽管结果很有希望，研究人员表示仍然任重道远。Klein强调需要对动物模型进行更严格的记忆测试。Silverman则希望进一步优化化合物，以使其更有效。
团队还计划探索NU-9在其他神经退行性疾病（如帕金森病和亨廷顿舞蹈症）中的有效性。
“人们长期以来一直认为每种神经退行性疾病都是一种完全独立的疾病，但我们的发现表明，可能存在连接它们的共同机制，”Silverman说。“这个发现为一种新型治疗化合物的家族打开了大门，像NU-9一样可能在细胞受到重大损害之前控制多种退行性疾病。”
