新的研究揭示了肥胖和糖尿病中心血管疾病的一个令人惊讶的罪魁祸首——并非某些脂肪的存在，而是它们的抑制。这项研究于2月25日发表在《自然通讯》上，挑战了传统观念，即一种称为神经酰胺的脂肪在血管内积累，导致炎症和健康风险。相反，研究结果表明，当神经酰胺在血管内皮细胞中减少时，会造成损害并引发慢性疾病。具有讽刺意味的是，这些发现最终可能导致治疗方法，从而在肥胖患者中维持这些保护性脂质的高水平。
神经酰胺在全身和血管内部的内皮中均有发现。这些蜡状脂质调节血管的紧张度，扩张或收缩血管以调节血压。它们还帮助防止血栓，保持血液在身体广泛的动脉和静脉中顺畅流动。
“该领域普遍认为，血管内皮中的高水平神经酰胺与心血管疾病相关，但这一结论来自体外的细胞数据推断，”威尔康奈尔医学院病理学与实验医学教授安娜丽塔·迪·洛伦佐博士说道。“我们的研究是第一项在动物模型中测量内皮细胞中脂质水平的体内研究。在接受高脂饮食的肥胖小鼠中，神经酰胺并没有累积——与瘦小鼠相比反而减少。”参与这项研究的还有共同第一作者，迪·洛伦佐博士实验室的博士后研究员奥诺里娜·L·曼佐博士和鲁伊莎·鲁宾尼里。
迪·洛伦佐博士及其团队在两年前发现了神经酰胺在血管中的重要性。与威尔康奈尔医学院神经科学助理教授朱塞佩·法拉科博士合作，他们发现，在其他健康小鼠中神经酰胺水平降低会导致大脑内剧烈的血管炎症、血栓形成和死亡。去年，团队报道称在冠状动脉疾病的小鼠模型中，神经酰胺的产生作为一种保护性反应增加。最终，当神经酰胺被身体分解时，会产生一种称为鞘氨醇-1-磷酸（S1P）的化合物，它的积累可以保护小鼠免受心血管疾病的影响。但当这一过程失效时，小鼠则变得脆弱。
研究人员还发现，两种蛋白质，Nogo-B和ORMDL，减少了肥胖中神经酰胺和S1P的产生。这种减少导致血压升高、血管调节受损和血糖水平升高——这些都促进了影响心脏（心血管系统）和能量处理（代谢）的心脏代谢疾病，如糖尿病、高血压、冠状动脉疾病和中风。
为了理解这些不同分子如何相互作用，研究人员在动物模型中测试了发生的情况。接受高脂饮食的肥胖小鼠中的神经酰胺和S1P水平较低，而Nogo-B水平较高。这些小鼠表现出炎症、糖尿病和高血压的迹象。
但如果没有Nogo-B抑制剂会发生什么呢？研究人员在一个小鼠模型中只剔除了血管内皮中的Nogo-B以找出答案。“这些小鼠的体重和糖尿病与对照组相同，但它们的血管健康状况要好得多，”迪·洛伦佐博士说。“通过剔除这一抑制剂，我们保持了血管健康。这也表明，神经酰胺代谢的调节导致肥胖中的血管功能障碍和炎症。”
论文建议，针对这一代谢途径可能在治疗与肥胖相关的心脏代谢疾病中具有多重益处。“Nogo抑制了神经酰胺的生物合成，因此如果我们能够找出一种可以阻断Nogo-B的药物，我们就可以恢复神经酰胺至健康平衡，这不仅会对抗肥胖和糖尿病，还会直接保持血管正常功能，”她说。
