科学家发现，抗击感染的蛋白质IL-17也作用于大脑，诱导焦虑或社交行为。这增加了免疫分子在疾病期间可以影响行为的证据。
称为细胞因子的免疫分子在身体抵御感染中扮演重要角色，帮助控制炎症并协调其他免疫细胞的反应。越来越多的证据表明，这些分子有些也会影响大脑，导致在生病期间的行为变化。
麻省理工学院和哈佛医学院的两项新研究专注于一种名为IL-17的细胞因子，现在进一步增加了这一证据。研究人员发现IL-17作用于两个不同的脑区域——杏仁核和体感皮层——产生两种不同的效应。在杏仁核中，IL-17可以引发焦虑感，而在皮层中它促进社交行为。
这些发现表明免疫系统和神经系统紧密相连，麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的脑与认知科学副教授、研究的高级作者之一Gloria Choi表示。
“如果你生病了，你的内在状态、情绪和行为状态有很多变化，这不仅仅是身体疲惫。这与大脑有关，”她说。
哈佛医学院的免疫学副教授Jun Huh也是这两项研究的高级作者，今天在《细胞》期刊上发表。其中一篇论文由皮考尔研究所的研究科学家Lee Byeongjun和前研究科学家Kwon Jeong-Tae主导，另一篇由哈佛医学院的博士后Yunjin Lee和皮考尔研究所的博士后Tomoe Ishikawa主导。
行为效应
Choi和Huh在几年前对IL-17产生了兴趣，当时他们发现它与一种称为发热效应的现象有关。对自闭症儿童的大规模研究发现，对于许多孩子，当他们发烧时，他们的行为症状会暂时减轻。
在一项2019年的小鼠研究中，Choi和Huh展示了在某些感染情况下，IL-17被释放并抑制大脑皮层中的一个小区域，称为S1DZ。该区域神经元的过度激活可导致小鼠出现自闭症样的行为症状，包括重复行为和减少社交性。
“这个分子成为了连接免疫系统激活（表现为发热）与大脑功能变化和动物行为变化的纽带，”Choi说。
IL-17有六种不同形式，有五种不同的受体可以与之结合。在他们的两篇新论文中，研究人员设定了绘制这些受体在大脑不同部分表达的图谱。这一绘图揭示了一对称为IL-17RA和IL-17RB的受体在皮层中存在，包括研究人员之前识别的S1DZ区域。这些受体位于接收本体感觉输入并参与控制行为的一群神经元中。
当一种名为IL-17E的IL-17类型结合到这些受体上时，这些神经元的兴奋性降低，导致2019年研究中观察到的行为效应。
“我们已经证明IL-17E对于行为缓解是必要的，实际上它几乎像一个神经调节剂，通过立即降低这些神经元的兴奋性而起作用，”Choi说。“因此，有一种免疫分子在大脑中作为神经调节剂，它的主要功能是调节神经元的兴奋性。”
Choi假设IL-17可能最初作为神经调节剂进化，后来被免疫系统采用以促进炎症。这一想法与先前的研究一致，表明在蠕虫C. elegans中，IL-17与免疫系统无关，而是作用于神经元。在蠕虫中，IL-17促进聚集，这是一种社交行为。此外，在哺乳动物中，IL-17E实际上是由皮层中的神经元（包括S1DZ）制造的。
“有可能IL-17的几个形式最初进化的目的是作为大脑中的神经调节剂，后来可能被免疫系统劫持以作为免疫调节剂，”Choi说。
引发焦虑
在另一篇《细胞》论文中，研究人员探索了他们发现IL-17受体的另一个脑部位置——杏仁核。这个杏仁状结构在处理情绪（包括恐惧和焦虑）中发挥重要作用。
该研究显示，在一个称为基底外侧杏仁核（BLA）的区域，配对工作的IL-17RA和IL-17RE受体在一群特定的神经元中表达。当这些受体与IL-17A和IL-17C结合时，神经元的兴奋性提高，导致焦虑增加。
研究人员还发现，反直觉的是，如果对动物进行阻断IL-17受体的抗体处理，实际上会增加体内循环的IL-17C数量。这一发现可能有助于解释在针对银屑病治疗的IL-17-RA受体药物临床试验中观察到的意外结果，尤其是其对心理健康的潜在不良影响。
“我们假设在这个患者群体中上调的IL-17配体可能作用于大脑引发自杀意念，而在动物中则表现出焦虑表型，”Choi说。
在感染期间，这种焦虑可能是一种有益的反应，使生病的个体远离可能传播感染的其他人，Choi假设。
“除了抗击病原体的主要功能外，免疫系统工作的一种方式是控制宿主行为，以保护宿主自身，并保护宿主所属的社区，”她说。“免疫系统实现这一点的方式之一是使用细胞因子，分泌的因子作为沟通工具到达大脑。”
研究人员发现，同样的BLA神经元不仅对IL-17有受体，还有对IL-10的受体，后者是一种抑制炎症的细胞因子。该分子对抗由IL-17产生的兴奋性，为身体提供了一种在焦虑不再有用时关闭焦虑的方法。
独特的行为
总的来说，这两项研究表明，免疫系统，甚至单一类型的细胞因子，能够在大脑中产生多种效应。
“我们现在在不同的神经元群体中表达不同组合的IL-17受体，在两个不同的脑区域中，调节非常不同的行为。一个实际上是某种积极的，增强社交行为，另一个是某种消极的，诱发焦虑表型，”Choi说。
她的实验室现在正致力于进一步绘制IL-17受体位置以及与它们结合的IL-17分子的图谱，重点关注S1DZ区域。最终，对这些神经-免疫相互作用的更好理解可能有助于研究人员开发新疗法，用于自闭症或抑郁等神经疾病。
“这些分子是由免疫系统制造的事实为我们提供了一种新的方法来影响大脑功能作为治疗手段，”Choi说。“我们是否可以考虑从免疫系统下手，而不是直接针对大脑？”
这项研究部分由Jeongho Kim和脑影响基金会神经免疫基金、西蒙斯基金会自闭症研究倡议、西蒙斯社交大脑中心、Marcus基金会、N of One：自闭症研究基金会、Burroughs Wellcome基金、皮考尔研究所创新基金、麻省理工学院约翰·W·贾夫科学创新种子基金、Young Soo Perry和Karen Ha以及国家卫生研究院资助。
