科学家们已经弄清楚了一种旧糖尿病药物在生化层面上是如何工作的，并利用这一知识创造新的、更安全的替代品。他扎格苯二酸类药物（TZDs）曾被广泛用于治疗2型糖尿病，通过逆转胰岛素抵抗。然而，它们被发现具有负面副作用，如体重增加和液体潴留，导致医生们对其使用逐渐减少。但现在，研究人员正在探索如何在避免这些缺点的同时，利用TZDs的优势。加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院正在研究识别这些药物有益效果的方法，以开发新的治疗方案，而不产生传统的副作用。在最近发表在《自然代谢》上的一项研究中，研究人员揭示了最著名的TZD药物之一在分子层面上的运作方式，并能够在不实际给小鼠施用药物的情况下重现其正面效果。“几十年来，TZDs一直是唯一能够逆转胰岛素抵抗的药物，但由于其副作用，我们很少再使用它们，”医学教授杰罗尔德·奥莱夫斯基（Jerrold Olefsky）博士说。加州大学圣地亚哥健康科学中心的医学教授和综合研究助理副校长表示：“2型糖尿病的主要问题是胰岛素敏感性降低，安全恢复这一点的治疗将为患者带来显著进展。”肥胖是2型糖尿病中胰岛素抵抗的主要原因，影响超过40%的美国人，并在2021年导致近1730亿美元的医疗费用。除了扩展脂肪组织外，肥胖还会导致炎症和免疫细胞（称为巨噬细胞）的积聚。脂肪组织中可能包含多达40%的巨噬细胞。当这些组织发生炎症时，巨噬细胞会释放微小的纳米颗粒，含有微小RNA，这是调节基因表达的遗传物质片段。这些被称为外泌体的胶囊通过血液循环，能够被其他组织吸收，导致与肥胖相关的代谢变化，包括胰岛素抵抗。本研究关注的就是这一过程。科学家们旨在研究TZD药物对外泌体系统的影响，这些药物有助于胰岛素抵抗。
他们将一种TZD药物罗格列酮（rosiglitazone）给予一组肥胖小鼠。这些小鼠表现出胰岛素敏感性的增加，但也经历了体重增加和液体潴留，这是该药物已知的副作用。然而，研究人员能够从接受药物治疗的小鼠的脂肪组织巨噬细胞中提取外泌体，并将其注入到另一组未接受该药物的肥胖小鼠体内。这导致了罗格列酮的正面效果被转移，而没有负面效果。“外泌体在逆转胰岛素抵抗方面与药物本身同样有效，但没有相同的副作用，”奥莱夫斯基表示。“这表明外泌体可能将与肥胖相关的炎症和胰岛素抵抗联系起来，以至于糖尿病。也表明我们也许能够利用这一系统来增强胰岛素敏感性。”
研究人员还设法确定了外泌体中负责罗格列酮有益代谢效果的特定微小RNA。这个被称为miR-690的微小RNA可能会被用于2型糖尿病的新疗法。
“直接将外泌体作为治疗手段可能不可行，”奥莱夫斯基解释道。奥莱夫斯基表示，开发外泌体作为治疗手段将面临困难，因为生产和施用它们都很有挑战性。然而，理解外泌体有益效果背后的分子机制为创造能够复制这些效果的药物提供了可能性。使用微小RNA作为药物的先例存在，这是进一步探索miR-690的潜在途径。
