最近，来自杜克-国立大学医学院的科学家进行的一项研究揭示了某些胰腺和结直肠肿瘤对靶向抗Wnt药物的耐药原因。这一发现为治疗耐药性癌症的患者带来了新的希望，并提供了克服这种耐药性潜在的解决方案。该研究的发现发表在《科学进展》上，揭示了癌症治疗的新前景，并可能成为识别可能无法从这些新药物中受益的患者的筛查工具。“在某些情况下，这些药物的使用实际上加速了肿瘤的生长，”杜克-国立大学医学院癌症与干细胞生物学项目副主任、该研究的高级作者唐迪安博士分享道。“这是一个需要解决的重要障碍，以便Wnt抑制剂能够广泛用于胃肠道癌症的治疗。”
该研究由杜克-国立大学和新加坡科学技术研究局（A*STAR）的研究人员进行，采用患者衍生的结直肠癌模型调查Wnt抑制剂的效果。研究发现，虽然这些药物在减缓某些肿瘤的生长方面有效，但实际上加速了其他肿瘤的生长。这表明，“一刀切”的Wnt抑制剂方案可能不是治疗胃肠道癌症的最佳策略。
“我们的研究强调了为胃肠道癌症开发个性化疗法的重要性，而不是依赖‘一刀切’的方法，”唐博士解释道。“通过识别每位患者肿瘤的特定分子特征，我们可以开发出更有效且不太可能导致意外副作用的靶向疗法。”
研究人员现在计划进一步研究结直肠癌中对Wnt抑制剂不同反应的分子机制，目标是为这种致命疾病开发更有效和个性化的治疗方案。他们的发现可能对癌症治疗的未来产生重要影响，为可能受益于针对其特定分子谱系而量身定制的个性化治疗的胃肠道癌症患者提供希望。
进行此研究的博士后研究员郑忠博士强调了理解为何某些癌细胞对治疗具有耐药性的的重要性。“理解这种耐药背后的机制对患者个性化治疗至关重要，尤其是当药物根本没有减缓肿瘤生长时，”郑博士说。该研究主要集中在Wnt通路过度活跃的结直肠癌和胰腺癌上。郑博士和杜克-国立大学该项目的负责人大卫·维尔舒普教授使用他们的Wnt抑制药物ETC-159来评估癌细胞的反应性。药物的有效性已经在临床前模型中得到证实。研究人员分析了基因数据，以更好地理解某些癌细胞的内在耐药性。在反应性和非反应性肿瘤中，研究人员发现不同基因FBXW7的第二次突变使癌细胞对Wnt阻断药物产生耐药。FBXW7突变在大约15%的结直肠癌中存在。郑博士解释说，这些突变改变了癌细胞的行为，使其对Wnt通路变得漠不关心，从而使药物失效。通过检测肿瘤中的FBXW7基因突变，可以防止许多患者接受无效治疗，使其成为潜在的生物标志物和新的癌症治疗靶点。
项目的高级作者维尔舒普教授强调了在精准肿瘤学中预测药物耐药性的重要性。该研究揭示了癌症如何绕过对Wnt信号的依赖，为进一步研究和开发提供了坚实基础。
郑博士表示，这一发现通过针对由FBXW7突变激活的替代通路来抗击药物耐药性，打开了潜在的治疗选择。
这项最新研究建立在科学家们对胰腺癌发展耐药治疗机制的先前研究基础上。这些发现使我们更深入了解癌症如何适应和寻找替代的生长和生存通路。
FBXW7及其在耐Wnt抑制肿瘤中的作用的发现是找到更精确治疗靶点的一个进步。这使我们更接近个性化治疗的承诺。研究人员还发现，这些耐药肿瘤可以用一种名为dinaciclib的实验性药物进行治疗。下一步是探索dinaciclib作为单药治疗或与其他药物联合使用的潜力。
首席研究员维尔舒普教授表示，“我们最终的目标是通过针对由FBXW7突变引发的替代癌症通路来帮助那些完全耐药的肿瘤患者。”希望将这些发现转化为有效的患者治疗。
“我们的发现将引领更定制化和有效的治疗方法。”
“这项研究展示了在杜克-国立大学开展的基础科学研究的高度实践性。癌症以其广泛的特性而闻名，理解和图谱化这种多样性对我们至关重要，以便我们能够提供真正有效的个性化治疗，而不是让患者接受无效的治疗，”杜克-国立大学研究高级副院长帕特里克·谭教授解释道。“这项研究是我们努力将每种癌症转变为可管理状况的又一个重要进展，该团队的工作是这一目标的典范。”提供更好治疗的承诺是首要任务。
在新加坡，结直肠癌是男性和女性中第二常被诊断的癌症。同时，胰腺癌在新加坡男性中排名第十常见癌症。根据世界卫生组织的数据，仅在2020年，全球就有超过190万例结直肠癌新病例被诊断出。
杜克-国立大学与A*STAR合作开发了一种名为ETC-159的Wnt抑制剂，这是新加坡的产品。目前该抑制剂正在进行早期临床试验。
