根据研究人员的说法，有一组基因负责类风湿性关节炎的诊断与患者所经历的症状之间的差异。类风湿性关节炎的治疗在近年来有了显著的进展，许多药物现在能够有效地预防引起关节疼痛和肿胀的炎症。然而，约20%的关节明显肿胀和疼痛的患者，即使经过多次治疗，也无法从最强效的抗炎药中获得缓解。此外，旨在去除炎症的外科干预并不总是能提供预期的缓解。在最近发表在《科学转化医学》上的一项研究中，研究人员发现某些关节疼痛患者过度组织生长的原因。共主任作者达娜·奥兰治来自洛克菲勒分子神经肿瘤实验室，她解释道：“在某些情况下，他们的关节实际上并没有发炎。对于这些患者，如果你按压关节，触感是软的和厚的，但并不是由于浸润的免疫细胞造成的。他们有过度的组织生长，但没有炎症。那么，他们为什么会感到疼痛呢？”根据这项研究，这些患者有一套815个基因，激活组织的异常生长而不引起炎症。
研究发现，涉及重组保护受影响关节的组织中感觉神经的815个基因。这一发现有助于解释为什么传统的抗炎药在减轻这些患者的疼痛方面无效，奥兰治表示。这项研究的结果可能会导致为这些个体开发新的治疗方法。
类风湿性关节炎的挑战性本质
类风湿性关节炎是一种复杂的慢性疾病，表现出僵硬、压痛、肿胀、运动受限和手、腕、脚及其他关节疼痛等症状。它通常对称性地影响身体的两侧，并表现出不可预测的发作。 “许多这些患者处于近乎恒定的NSAID过度使用状态，”沃拉格说。”许多患者正在增加剂量或从一种NSAID转为另一种NSAID。NSAID过度使用的想法是，炎症引起疼痛，”沃拉格说。”但如果真是那么简单，我们就不会面临治疗多种药物后仍然感到疼痛的人的问题。”可能细胞因子和其他免疫介质在疼痛感知中起作用，但这是一个复杂且难以理解的关系。传统NSAID可能并未靶向正确的受体或疼痛感知的滑膜。”这就是我们需要更好理解和未来更好干预的地方。”
“患者通常服用多种药物，这导致他们的免疫系统减弱，但对症状几乎没有缓解，”奥兰治解释道。包括奥兰治在内的研究团队决定探讨这些患者关节组织中表达的基因以寻找答案。他们研究了39名经验疼痛但表现出最少炎症迹象的RA患者的组织样本和疼痛报告。此外，他们开发了一种称为基于图的基因表达模块识别（GbGMI）的机器学习分析，以检查数据集中所有潜在基因组合并确定最有效的基因组。已确定一组基因与特定的临床症状（如疼痛）相关。通过RNA测序，研究人员发现，在15,000个在组织样本中表达的基因中，大约2,200个在39名患者中表达增加。根据共同主任作者、赫尔沃尔医学中心人口健康科学教授和数字健康人工智能研究所创始主任范飞的说法，运用GbGMI，他们锁定了与患者报告的疼痛相关的815个基因，尽管面临着大量基因和有限患者数量的挑战。 “我们使用图的方式有效地检查了基因组与患者报告疼痛之间的连接。”
单细胞测序分析发现，在滑膜组织的四种成纤维细胞中，CD55+成纤维细胞显示出与疼痛相关的基因的最高表达水平。CD55+细胞位于外部滑膜衬里，产生滑液，促进关节的顺利运动。这些细胞还显示出表达NTN4基因，该基因产生一种称为Netrin-4的蛋白质。Netrin蛋白在引导轴突生长和促进新血管生长中发挥作用。
研究人员对疼痛通路做出了意外发现。他们发现某些基因与神经元轴突的生长密切相关，这对感官知觉和将信息传递到中枢神经系统至关重要。成纤维细胞可能产生影响感觉神经生长的物质，导致对其在疼痛感知中作用的假设。为进一步研究，研究人员在实验室中培育神经元并用Netrin-4处理，以观察其影响。
研究发现，Netrin-4首次对疼痛受体的生长产生影响，特别是CGRP+（基因相关肽）受体。
类风湿性关节炎滑膜组织的成像显示，血管丰富，被CGRP+感觉神经纤维包围，生长向着外层成纤维细胞，在过度组织生长或增生的区域。这一过程可能导致被误认为炎症的柔软肿胀。
改进药物
研究人员预期未来会开发出更好的药物。重点是识别成纤维细胞产生的其他产品，这可能影响疼痛敏感神经的生长。研究人员还将探索其他类型的感觉神经可能会受到的影响。
“我们仅查看了一种类型，但大约有十二种。我们不确定所有神经是否受到相同影响。我们也不想消除所有感觉。感觉神经在识别需要避免某些动作和理解关节在空间中的位置等方面发挥着至关重要的作用，”奥兰治解释道。
“我们希望彻底研究这些细节，以期为炎症极小的患者开发替代治疗。”当前的情况是，患者正在接受每年70,000美元的昂贵药物治疗，尽管没有希望奏效。为了我们来说，改善将合适的药物与合适的患者匹配的流程是重要的。
