研究人员揭示了DNA旋转酶如何解开DNA的过程，提供了这一关键生物机制的新见解，并具有潜在的实际应用。旋转酶是治疗细菌感染的重要靶标，类似的人类酶是抗癌药物的靶标。理解旋转酶在分子水平上的功能可能会促成临床治疗的进步。
想象一下一个经典的“座机”电话，带有一根连接听筒和电话的卷线。卷曲的电话线和DNA双螺旋的共同特点是它们在每个细胞中持有遗传物质，以超螺旋和缠绕的方式存在，这种缠绕可能很难解开。如果这种过度缠绕得不到管理，像DNA复制和细胞分裂等基本过程可能会被干扰。幸运的是，细胞有一个巧妙的解决方案来控制DNA的超螺旋。
在《科学》期刊上发表的一项研究中，来自贝勒医学院、斯特拉斯堡大学、巴黎市大学和其他合作机构的研究人员解释了DNA旋转酶如何处理DNA的超螺旋。DNA缠结是一个关键的生物机制，具有治疗细菌感染和抗癌药物的潜在应用。理解旋转酶在分子水平上的工作方式可以改善这些疾病的临床治疗。DNA超螺旋对细胞读取和复制遗传信息是必要的，但超螺旋的不平衡可能是有害的。例如，超螺旋过少或过多都会产生有害影响。
DNA旋转酶负责解开过度缠绕的DNA，但这一过程的具体细节长期以来不清楚。
DNA迷你圈和先进的成像技术提供了关于解开DNA第一步的见解。
“虽然我们通常认为DNA是一个直的双螺旋，但实际上它是在细胞内作为超螺旋环存在的。研究这些超螺旋之间以及参与DNA功能的酶的相互作用一直很困难，因此研究人员通常使用线性DNA模型。贝勒医学院的研究作者和教授林恩·泽基德里希（Dr. Lynn Zechiedrich）表示，他们的实验室一直致力于使用一种与活细胞中发现的卷曲和环形的DNA结构相似的DNA结构来研究相互作用。经过广泛的研究，泽基德里希实验室成功地通过扭曲传统的线性DNA双螺旋开发了小的超螺旋DNA环。研究人员之前研究了超螺旋迷你圈的三维结构，发现它们形成了一系列的形状。他们认为像旋转酶这样的酶会识别这些形状。在最近的研究中，研究人员使用电子冷冻电镜和其他先进的成像技术确认了他们关于DNA旋转酶与DNA迷你圈相互作用的假说。
斯特拉斯堡大学的分子遗传学和细胞生物学教授瓦莱丽·拉穆尔（Dr. Valérie Lamour）表示，她的实验室一直关注DNA旋转酶的研究，旋转酶是负责调节DNA超螺旋的大型酶。她解释说，超螺旋对于将约2米（6.6英尺）的线性DNA限制在细胞的小核内是重要的。
在细胞核内，DNA超螺旋，扭曲并折叠成各种形状。这就像试图将一根长绳子放入一个小盒子。像最开始提到的那样，反复扭转电话线会导致它过度缠绕，形成一个环，穿过DNA链并收紧结构。
“我们发现，正如我们预测的那样，旋转酶被超螺旋迷你圈吸引，并且在这个超螺旋环内定位，”合著者、分子病毒学与微生物学、以及生物化学与分子药理学的高级科研人员乔纳森·福格（Dr. Jonathan Fogg）说。
“这是触发酶解决DNA缠结的机制的初始步骤，”拉穆尔解释道。
“现在被超螺旋环包围的DNA旋转酶被促使启动解开DNA的过程，”拉穆尔澄清说。通过一个紧密的超螺旋环，一个DNA螺旋将在环内被切断，另一个DNA螺旋将通过切口穿过，然后断裂处被密封。这个过程放松了过度缠绕并缓解了纠结，这调节了DNA的超螺旋并控制DNA活动，”泽基德里希解释说。“这就像看一场牛仔竞技表演。就像用套索捉牛一样，超螺旋环DNA在第一步捕捉到旋转酶。旋转酶随后切断DNA套索中的一个双螺旋，并将另一个螺旋通过断裂处解脱出来。”
巴黎高等师范学院的教授马克·纳达尔（Dr. Marc Nadal）和共同通讯作者证实了DNA被缠绕在环内的路径的观察。使用磁镊子的技术观察到围绕旋转酶的环，这种技术测量单个DNA分子的变形和长度波动。这允许获取在传统实验中查看多个分子时通常被隐藏的信息。有趣的是，旋转酶活性的“DNA链反转模型”是在1979年由帕特里克·O·布朗（Dr. Patrick O. Brown）和已故的尼古拉斯·R·科扎雷利（Nicholas R. Cozzarelli）提出的，也是在一篇《科学》论文中，在研究人员能够获取超螺旋迷你圈或酶的三维分子结构之前。“对我来说，这特别重要，因为在45年后，我们终于能够提供支持他们假说的实验证据，因为尼克是我的博士后导师，”泽基德里希说。
“这项研究为研究这一保守类别的酶的机制开辟了众多可能性，这些酶在临床上具有重要意义，”拉穆尔说。
“这项研究推动了关于如何控制DNA活动的新概念。我们建议，DNA不仅仅是一个被酶影响的被动生物分子，而是一个活跃的分子，利用超螺旋、环形和三维形状来控制酶如旋转酶在各种情况下对特定DNA序列的可接触性。”福格表示，这一发现可能会对细胞如何响应抗生素和其他治疗产生影响。
