识别一种关键蛋白的作用可能改善常见的心理健康药物，并指向与炎症相关疾病的新治疗方法，一位药物化学家表示。
苯二氮卓类药物如安定（Valium）和氟硝西泮（Xanax）常常被开处方来治疗焦虑、失眠和癫痫发作。虽然这些药物在短期治疗中可能有效，但研究人员正试图更好地理解苯二氮卓类药物在长期使用后的影响。一些专家认为，药物的长期使用可能会影响我们体内的炎症水平，因为之前的研究显示苯二氮卓类药物可能增加患上或加重炎症病症的风险，如肺炎和炎症性肠病。多年来，专家们尝试深入了解可能导致这些副作用的分子机制，但未取得太大成功。
现在，由维吉尼亚联邦大学和哥伦比亚大学领导的研究团队对一种疑似参与苯二氮卓类药物相关炎症的蛋白质获得了新的见解。他们的研究结果于3月27日发表在《国家科学院院刊》（The Proceedings of the National Academy of Sciences）上，这些发现可能为改善苯二氮卓类药物设计提供信息，并为治疗与炎症相关的疾病（包括某些癌症、关节炎、阿尔茨海默病和多发性硬化症）打开新的机会。
“数次尝试已被进行，以确定这个神秘的膜蛋白家族的结构并阐明其功能，”维州联邦大学药学学院药物化学系副教授、该研究的主要研究者之一郭有忠（Youzhong Guo）博士说道。“现在，在几十年的研究之后，我们终于获得了有希望的证据，解开了围绕这一蛋白的一些谜团，这可能对推进苯二氮卓类药物设计至关重要。”
苯二氮卓类药物通过与大脑中的GABAA受体结合产生治疗效果；然而，该药物对位于细胞线粒体外膜上的人类线粒体色氨酸富集感受蛋白（HsTSPO1）也具有同样强的亲和力。这种类型的蛋白质与几种神经退行性疾病（包括阿尔茨海默症）有关，研究人员一直怀疑HsTSPO1可能参与某些苯二氮卓类药物的副作用。
然而，这个蛋白家族的结构和功能在科学界一直存在争议，阻碍了了解其在疾病中的作用和开发有效治疗药物的努力。许多科学家推测HsTSPO1的潜在功能是跨膜运输胆固醇，以调节类固醇激素的发展。但郭和哥伦比亚大学法戈尔斯医学院生物化学与分子生物物理系教授、该研究共同作者韦恩·亨德里克森（Wayne Hendrickson）博士认为HsTSPO1更有可能具有不同的功能。
“像HsTSPO1这样的富含色氨酸的感受蛋白在所有生命形式中都存在，从细菌和植物到动物和人类，”郭说，他同时担任维氏联邦大学药物发现中心的研究教师。“我们知道这种类型的蛋白质在细菌中作为酶发挥功能，而考虑到进化理论，类似的蛋白质在人体内也可能是一种酶。”
郭对这一领域的兴趣始于他在哥伦比亚大学担任博士后研究员时，亨德里克森是他的导师。从那时起，他们一直在共同努力，试图解开这一蛋白质结构和功能背后的谜团。
HsTSPO1的结构一直未能解决，部分原因是用于分析膜蛋白的方法。细胞和像线粒体这样的细胞器的膜由脂双层组成，蛋白质要么附着于结构上，要么嵌入其中。研究人员使用去垢剂提取和稳定这些蛋白质。然而，这一过程可能会干扰蛋白质-脂质相互作用，而这些相互作用通常对这些蛋白质的结构稳定性和功能至关重要。
为了克服这一挑战，郭及其同事开发了一种无去垢剂的方法，称为原生细胞膜纳米颗粒系统，使用膜活性聚合物在保持其与原生脂质相互作用的同时，分离和稳定膜蛋白。利用这一技术，研究人员能够在更接近其自然细胞膜环境的状态下研究HsTSPO1，从而揭示了对该蛋白质及其与其他化合物相互作用的新见解。
“去垢剂导致的蛋白质不稳定性阻碍了我们对其结构和功能的全面表征，”郭表示。“然而，在我们的分析中，我们发现HsTSPO1在存在胆固醇的情况下能发挥其功能，说明在与其自然栖息地相似的环境中研究该蛋白质是多么重要。就像如果你把一条鱼从水中拿出来，它仍然是一条鱼，但它的行为会非常不同。”
通过这种方法，研究团队找到了证据表明HsTSPO1作为一种酶发挥作用。他们发现HsTSPO1能够分解原卟啉IX，这是一种存在于富氧红血球中的化合物，生成一种新产品，科学家们将其命名为双吲哚（bilindigin）。这种产品帮助调节我们体内“活性氧种”（ROS）的水平，这是一种如果不受控制就会导致炎症并杀死细胞的化合物。这一发现表明，当安定和其他苯二氮卓类药物与HsTSPO1结合时，它们会抑制该蛋白在我们细胞中管理ROS水平的能力。这可能帮助解释为什么这种药物会随着时间的推移而产生副作用，尽管仍需更多研究以充分理解这些分子机制是否参与了驱动不良副作用。
“我们发现的HsTSPO1的酶活性既减少了ROS的产生，也减少了对其的中和，”亨德里克森说道。“这一发现为药物发现提供了新的合理依据。”
对HsTSPO1功能的新见解可能帮助制药公司开发改进的苯二氮卓类药物。此外，研究人员表示，由于其在调节活性氧种中的新发现的作用，HsTSPO1可能成为监测和治疗神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）以及与HsTSPO1相关的其他炎症性疾病的一个有前景的药物靶点。这包括某些癌症、关节炎和多发性硬化症。
“苯二氮卓类药物仍被广泛用于治疗焦虑、失眠、癫痫发作和其他疾病。现在我们了解了HsTSPO1的工作原理，我们能够创造出具有更少副作用的更好药物，”郭说。“但从更大的角度来看，我们对这一蛋白的见解可能对发展新疗法选项具有重要意义，能够影响受到炎症性疾病影响的患者。”
