为何某些病毒感染似乎触发自身免疫疾病

拉霍亚免疫学研究所（LJI）的研究人员正在研究病毒感染如何导致与类风湿关节炎（自身免疫疾病）非常相似的持续关节疼痛。

在一项新研究中，LJI科学家对身体的T细胞如何靶向CHIKV进行了重要的初步观察。他们的研究表明，CD4+ T细胞在对抗病毒时变得活跃，并在此过程中引起慢性炎症。这一发现可能有助于解释为何某些感染CHIKV的人会出现严重的关节疼痛。

“像类风湿关节炎这样的自身免疫疾病确实具有这些参数，”LJI助理教授丹妮拉·维斯科普夫（Daniela Weiskopf, Ph.D.）说，她是这项新研究的资深作者，同时也是LJI疫苗创新中心的成员。

这些发现最近发表在《细胞报告医学》上，提供了新的线索，解释为何一些病毒感染似乎触发自身免疫疾病。该研究还可能有助于指导开发阻止有害炎症的疗法。

测试免疫细胞与基孔肯雅病毒

维斯科普夫及其同事研究了来自哥伦比亚一组CHIKV患者血液样本中的免疫细胞。研究人员测试了这些患者的免疫细胞如何对基孔肯雅病毒的小分子链（称为肽）作出反应。

这项实验揭示了哪类免疫细胞在对抗CHIKV感染时处于主导地位。研究人员还首次观察到基孔肯雅病毒的哪些部位（称为病毒表位）引发了最强的免疫细胞反应。

让他们感到惊讶的是，研究人员发现一种称为CD4+ T细胞的T细胞对CHIKV表现出强烈反应。尽管CD4+ T细胞是身体抗病毒反应的正常部分，但它们几乎总是伴随CD8+ T细胞。科学家甚至给CD8+ T细胞起了个绰号，称其为“杀手”T细胞，因为它们在对抗感染中发挥着非常活跃的作用。

然而，这项新研究显示，CD4+ T细胞在对抗CHIKV病毒方面最为活跃。这些相同的CD4+ T细胞在感染消失后仍然留在体内，成为“记忆”T细胞。

研究人员发现，87%的患者在初次感染六年后，其血液中能够检测到CHIKV特异性的记忆CD4+ T细胞。相比之下，只有13%的患者在六年后仍然在血液中保留CHIKV特异性的记忆CD8+ T细胞。

据维斯科普夫介绍，这种CD4+ T细胞谱系在自身免疫疾病患者中更为常见。“我是一名传染病研究者，但我可以看到这种T细胞反应与我们在自身免疫疾病中观察到的极为相似，”维斯科普夫说。

不寻常的T细胞

这种CD4+ T细胞的活动可能有助于解释CHIKV感染与慢性、自身免疫样疾病之间的关系。

“有很多研究表明，在小鼠中，CD4+ T细胞是致病的，”这项研究的共同首席作者、加州大学圣地亚哥分校研究生、维斯科普夫实验室成员林吉姆·阿加瓦尔（Rimjhim Agarwal）补充说。“因此我们需要了解CD4+ T细胞在CHIKV患者中所做的事情。”

研究人员更仔细地观察了CD4+ T细胞如何对抗CHIKV感染。通常，CD4+ T细胞是“多功能的”，意味着这些细胞可以产生各种信号分子，以协调身体对于病原体的免疫反应。

但发展出严重关节疼痛的CHIKV患者具有更多的“单功能性”CD4+ T细胞。即使是在初次感染多年之后，他们的T细胞主要产生一种称为TNF-alpha的炎性分子。该分子有助于指导感染期间的免疫细胞活动，但TNF-alpha不应该在病毒清除后停留太久。

这项新研究提供了证据，表明这些单功能性CD4+ T细胞可能是导致关节疼痛和慢性炎症的元凶。尽管仍有很多需要了解的方面，研究人员表示，未来抑制TNF-alpha的疗法可能有助于治疗CHIKV患者的关节炎样症状。

帮助患者的下一步

这项新研究提出了许多重大问题。阿加瓦尔目前正在研究一个奇怪的现象——为什么四十多岁的女性在CHIKV感染后更有可能发展为慢性关节疼痛？

去年，阿加瓦尔通过LJI的图利和瑞基家庭SPARK奖获得资助，以研究这种性别差异。她的SPARK项目特别由罗斯玛丽·克雷默·瑞特基金会信托资助，可能有助于揭示CD4+ T细胞在响应CHIKV时是否错误地攻击身体自身组织。

这项工作之际，越来越多的科学家开始研究病毒感染与自身免疫疾病之间的可能联系。其他病毒，例如由蚊子传播的登革热病毒，也会引起严重的慢性关节疼痛。如今，许多人还在应对“长期新冠”，这是一种在SARS-CoV-2感染后常常出现的慢性和消耗性自身免疫样炎症。

阿加瓦尔说：“越来越多的人意识到，尤其是在看到SARS-CoV-2的长期影响之后，病毒感染可以触发自身免疫样疾病。“我们现在有很多问题而非答案，但我们希望理解病毒与自身免疫疾病之间的关系。”

本研究得到了国家卫生研究院（合同编号75N93019C00065）和拉霍亚免疫学研究所（LJI）/ 京华制药（KKUS）互动基金的支持。