一项研究解释了年龄如何重塑血液系统。在人类和小鼠中，少数干细胞超越邻居，逐渐接管血液生产。多样性的丧失导致血液系统偏向于产生髓系细胞，这些免疫细胞与慢性炎症相关，而慢性炎症是许多不同疾病的根源。研究人员使用一种新技术，追踪血液细胞中自然发生的“条形码”，这可以为在症状出现之前提前识别不健康老化的早期预警信号提供新的策略，从而帮助预防癌症或心脏病。这项技术还为研究人类的青春疗法的可行性打开了大门，传统上这些工作主要集中在动物研究上。
一项在《自然》期刊上的新研究解释了年龄如何重塑血液系统。在人类和小鼠中，少数干细胞或“克隆”超越邻居，逐渐接管血液生产。血液干细胞库缩小并被显示出偏向于产生髓系细胞的克隆主导。
这些变化在50岁时可以检测到，60岁时几乎是普遍的。研究的作者怀疑克隆多样性的丧失可以帮助解释“炎症老化”，即在老化过程中出现的持久性慢性炎症，这可能使我们对疾病更脆弱。团队在小鼠和人类中观察到了这一模式，表明这一发现是跨物种血液老化的一个基本特征。
这项工作可以导致新策略，提前识别不健康老化的早期预警信号，帮助预防癌症或免疫障碍等疾病。它还为研究人类的青春疗法的可行性打开了大门，传统上这些努力主要集中在动物研究上。
“我们的血液干细胞为生存而竞争。在年轻时，这种竞争创造了一个丰富且多样的生态系统，而在老年时，某些细胞完全退出。一些干细胞接管，这些细胞加倍努力以弥补。这减少了多样性，这对血液系统的韧性是有害的。多样化的干细胞可以应对不同的压力，因此一小部分克隆的主导使整个系统更加脆弱，”巴塞罗那基因组调控中心（CRG）组长拉尔斯·维尔滕博士说，他是该研究的共同通讯作者。
科学家们必须解决一个长期存在的技术挑战才能做出这一发现。在年轻时，人类有50,000到200,000个活跃的血液干细胞，每天产生100到200亿新的血细胞。追踪每个血液细胞到其原始干细胞需要基因修改DNA。在人类中，这种基因工程既不实用也不道德。
相反，团队转向了表观突变。这些是附着在DNA上的化学标签（也称为甲基化标记）的表观遗传变化。这些标记帮助细胞知道哪些基因应该开启或关闭。当一个干细胞分裂时，甲基化标记会复制到其子细胞中，留下一个永久的、自然的“条形码”，研究人员可以“扫描”或读取，绘制出每个细胞在家族树中的位置。
“我们的细胞携带的遗传改变共同使我们成为独特个体。但我们也是表观遗传改变的马赛克。即使一组细胞最终做不同的工作，它们也携带共享的甲基化标记，将它们与共同的祖先干细胞联系在一起。我们终于可以通过读取直接写入每个细胞DNA的信息来构建表观遗传家族树，”该研究的共同通讯作者及巴塞罗那生物医学研究所（IRB Barcelona）组长阿莱霍·罗德里格斯-弗拉蒂切利博士说。
研究人员开发了一种名为EPI-Clone的新技术，可以读取个体细胞的甲基化条形码。它是通过修改Mission Bio的单细胞测序平台Tapestri构建的。他们用它来重建小鼠和人类的血液生产历史，帮助追踪哪些干细胞参与了血液产生，以及哪些干细胞随着时间的推移退出了竞争。
“DNA甲基化像一种二进制代码。在基因组的每个位置，某个位点要么被甲基化，要么未被甲基化，就像1或0，”生物信息学家、该研究的共同第一作者迈克尔·舍雷尔博士解释说，他在CRG领导了这项工作，目前是德国癌症研究中心（DKFZ）的组长。
“这种简单的开关信息可以转化为自然条形码，每个干细胞将其传递给后代。五年前，我不敢相信在单细胞分辨率下跨越数万细胞会有这样的可能。这在技术上是一个巨大的飞跃，”他补充道。
在年轻的血液中，数千个不同的干细胞对红细胞、白细胞和血小板的丰富多样化池有贡献。但EPI-Clone显示，年长小鼠中，最多70%的血液干细胞属于仅几打大型克隆，而在年轻小鼠中这是约50%。
在人类中情况类似，尽管在参与研究的12名健康捐赠者（年龄在35到70岁之间）之间，确切的百分比有所不同。研究发现，到了50岁，许多血液干细胞开始退出，较大的克隆开始接管，而到了60岁及以后，这种变化变得更加明显。
“多样性向主导的转变并不是随机的，而是像时钟一样有规律，”该研究的共同第一作者、IRB Barcelona的博士生印德拉尼尔·辛格说。“到了50岁，你可以看到它的开始，到了60岁几乎变得不可避免。”
研究还发现，一些大型克隆携带与克隆造血（CH）相关的突变，这个过程使得某些血液干细胞获得突变，从而允许它们比其他细胞更快地生长和繁殖。这种现象随着年龄的增长而变得更为常见，并且已被证明会提高心脏病、中风和白血病的风险。然而，许多由EPI-Clone识别的主导克隆完全没有已知的突变，这表明克隆扩展是衰老血液的一个普遍特征，而不仅仅是癌症风险的标志。
这些发现意味着临床医生有一天可以评估克隆行为本身以进行早期检测，为医生提供一种监测一个人血液干细胞库老化的方式，提前数年发现疾病。快速丧失多样性或快速扩增高风险克隆的人可能会被标记为需要预防照护。
研究还观察到，在年长的人类和小鼠中，许多主导克隆对产生髓系细胞显示偏好。这些是与慢性炎症相关的免疫细胞。之前对小鼠的研究表明，选择性去除偏向髓系的干细胞可以恢复年轻的血液干细胞特征，促进抗感染淋巴细胞的生成，改善免疫反应。
但要研究人类的青春疗法，研究人员首先需要识别哪些克隆是有问题的，这在现在之前是不可能的。EPI-Clone适合临床研究，因为它利用自然产生的条形码，而不是需要基因修改的人工标签。
“如果我们想超越通用抗衰老治疗，进入真正的老化精准医疗，这正是我们需要的工具，”维尔滕博士说。“我们无法修复我们看不见的东西，而EPI-Clone首次可以帮助我们做到这一点。”
然而，这些限制仍然比基因修改更容易克服。“我们只是展示了什么是可能的，”罗德里戈斯-弗拉蒂切利博士总结说。“现在的目标是完善EPI-Clone，以提升临床研究工作。”
该研究由基因组调控中心（CRG）和生物医学研究所（IRB Barcelona）的团队共同领导。研究得到了欧洲血液学协会和西班牙抗癌协会（AECC）的资助。
