高脂饮食导致细胞代谢功能障碍，导致体重增加

在细胞层面，数百种变化会对高脂饮食做出反应。麻省理工学院的研究人员现在梳理了一些这些变化，重点关注与体重增加相关的代谢酶失调。

他们在小鼠上进行的研究揭示，在高脂饮食的影响下，参与糖、脂质和蛋白质代谢的数百种酶会受到影响，这些扰动导致胰岛素抵抗增加以及名为活性氧物质的有害分子积累。这些效应在雄性小鼠中比雌性小鼠更为明显。

研究人员还表明，通过给小鼠提供抗氧化剂以及高脂饮食，大部分损伤可以得到逆转。

“在代谢压力条件下，酶的功能会被影响，产生比最初更有害的状态，”麻省理工学院前博士后Tigist Tamir说。“然后，我们通过抗氧化剂研究表明，你可以将它们带回一个功能失调较少的不同状态。”

Tamir现在是北卡罗来纳州教堂山医学院生物化学与生物物理学的助理教授，是今天发表在《分子细胞》上的新研究的第一作者。麻省理工学院生物工程的Ned C.和Janet C. Rice教授以及科赫综合癌症研究所的成员Forest White是论文的资深作者。

代谢网络

在之前的研究中，White的实验室发现高脂饮食刺激细胞开启许多与慢性压力相关的信号通路。在新的研究中，研究人员想探讨这些反应中酶的磷酸化作用。

磷酸化，或添加磷酸基团，可以开启或关闭酶的活性。这个过程由称为激酶的酶控制，赋予细胞通过微调细胞内现有酶的活性来快速响应环境条件的能力。

参与代谢的许多酶——将食物转化为蛋白质、脂质和核酸等关键分子的基石——已知会经历磷酸化。

研究人员首先分析了可以磷酸化的人类酶数据库，重点关注参与代谢的酶。他们发现许多经历磷酸化的代谢酶属于一种叫做氧化还原酶的类别，该类酶将电子从一个分子转移到另一个分子。这样的酶对于代谢反应，比如糖酵解（将葡萄糖分解成称为丙酮酸的小分子），是关键的。

在研究人员识别出的数百种酶中，有IDH1，它参与分解糖以产生能量，以及AKR1C1，它在脂肪酸代谢中是必需的。研究人员还发现，许多磷酸化酶对于管理活性氧物质很重要，这些物质对许多细胞功能是必要的，但如果在细胞中积累过多则可能有害。

这些酶的磷酸化可以使它们变得更活跃或不活跃，因为它们共同响应食物摄入。本研究中识别的大多数代谢酶在其对所作用分子的结合或形成二聚体（成对的蛋白质结合形成功能酶）的关键区域上都有磷酸化位点。

“Tigist的工作确实清晰地展示了磷酸化在控制代谢网络流动中的重要性。这是从她的系统性研究中得出的基础知识，而这在经典的生物化学教科书中并没有被充分捕捉到，”White说。

失衡

为了探讨这些效应，研究人员比较了两组小鼠，一组接受高脂饮食，另一组则摄入正常饮食。他们发现，总体而言，代谢酶的磷酸化导致细胞处于一种功能失调的状态，即细胞的氧化还原失衡，这意味着它们产生的活性氧物质超过了它们能够中和的量。这些小鼠还变得超重并发展出胰岛素抵抗。

“在持续高脂饮食的背景下，我们看到的是逐渐偏离氧化还原稳态，朝着更具疾病特征的环境发展，”White说。

这些效应在雄性小鼠中比雌性小鼠更加明显。研究人员发现，雌性小鼠通过激活涉及脂肪处理和代谢的路径，更好地补偿高脂饮食。

“我们学到的一件事是，这些磷酸化事件的整体系统效应导致，特别是在雄性小鼠中，氧化还原稳态失衡增加。与雌性小鼠相比，它们表现出更大的压力和更多的代谢功能障碍表型，”Tamir说。

研究人员还发现，如果给高脂饮食的小鼠提供一种名为BHA的抗氧化剂，这些效应中的许多可以得到逆转。这些小鼠的体重增加显著减少，并且没有变成前驱糖尿病，与其他接受高脂饮食的小鼠不同。

研究人员表示，抗氧化剂治疗似乎使细胞回到更加平衡的状态，活性氧物质较少。此外，代谢酶在那些小鼠中表现出系统性重组和变化的磷酸化状态。

“它们经历了很多代谢异常，但如果你联用一些可以抵消这些的物质，它们就有足够的储备来维持某种正常状态，”Tamir说。“这项研究表明，细胞中发生了一些生化反应，将它们带到不同的状态——不是正常状态，而是一种不同的状态，此时在组织和生物体水平上，这些小鼠更健康。”

Tamir现在计划在她的新实验室进一步探讨抗氧化剂治疗是否可以有效预防或治疗与肥胖相关的代谢功能障碍，以及这种治疗的最佳时间是什么。

这项研究部分由布鲁斯威尔康基金会、国家癌症研究所、国立卫生研究院、麻省理工学院的路德维希中心和麻省理工学院精准癌症医学中心资助。