圣犹达儿童研究医院的研究人员发现，基因组非编码区域中的某些DNA变体在急性淋巴母细胞白血病（ALL）中的化疗耐药性中起作用。这个发现导致了对治疗耐药性潜在机制的更好理解。研究小组使用新技术克服了以往对非编码基因组理解的局限性，这种方法也可能应用于其他类型的癌症和疾病。最新的研究今天在《自然通信》期刊上发布。
急性淋巴母细胞白血病（ALL）是最常见的儿童癌症。得益于现代治疗，生存率现在超过94%。然而，复发或复发性疾病的患者，通常是由于化疗耐药，生存率仅为30-40%。
科学家们研究了非编码基因组中发现的耐药性变体，非编码基因组占DNA的98%，且不包含基因。以往识别化疗耐药机制的努力主要集中在编码基因的DNA上。直接查看基因更简单，因为非编码DNA可能与基因功能有复杂的关联，但圣犹达团队已证明这是可行的。“我们已经表明，我们现在拥有识别相关的非编码遗传因子的手段，这些因子助于化疗耐药，”首席作者丹尼尔·萨维克（Daniel Savic）博士，来自圣犹达药学与药物科学系说道。“最终目标是理解药物耐药机制，以便我们能够创造新的治疗方法并改善现有化疗，针对每个人独特的遗传构成进行个性化调整。”研究重点在于深入挖掘非编码DNA，以揭示化疗耐药性的潜在原因。“据共同第一作者、圣犹达药学与药物科学系的杰克逊·莫布利（Jackson Mobley）博士介绍，近98%的基因组包含指令。在他的类比中，莫布利解释说，基因可以与建筑施工中的铁栏杆、线缆和混凝土相比较，而非编码DNA则充当蓝图。研究小组识别出蓝图中的小变体，这些变体可以影响个体对某些疗法的反应。”
该小组利用先进技术调查非编码耐药性变体，分析患者样本和治疗结果的临床数据。与以往专注于单个基因或变体的研究不同，这项研究结合了高通量DNA测序技术。圣犹达研究人员使用先进方法进行广泛的变体筛查，使他们能够一次测试超过1600个变体以确定其功能性。这种方法发现了超过500个与化疗耐药性相关的功能性非编码DNA变体，代表了针对ALL进行的最广泛调查。共同第一作者、圣犹达药学与药物科学系的卡希·拉杰·巴塔赖（Kashi Raj Bhattarai）博士强调了这项工作的意义，即识别与药理特征相关的遗传非编码变体。“我们的研究确认了所识别的变体在细胞系和患者样本中也具有类似的影响。”
一种创新的耐药机制
通过同时检查众多非编码变体，科学家能够识别出各类ALL亚型中最重要的变体，并将其与特定基因联系起来，采用先进的3D基因组映射技术。通过揭示非编码基因组中变体影响目标基因活性的机制，他们可以确定其对癌症治疗反应的影响。
例如，研究中的主要变体导致了新耐药机制的识别。这一耐药机制针对化疗药物长春新碱（vincristine）。研究人员研究了功能变体的DNA如何与其目标基因物理相连，以及哪些转录因子参与其中。该变体发现与参与细胞增殖和存活的EIF3A基因相近。通过去除含有该变体的DNA或将突变恢复为原始序列，可以改变细胞对化疗药物长春新碱的敏感性。
这项研究展示了非编码DNA如何影响药物耐药性。此研究将有助于揭示非编码基因组的潜力，阐明DNA变体在各种特征和疾病中的作用，最终推动不同领域的基因组研究向前发展。萨维克及其团队的发现已发表在《自然遗传学》期刊上，提供了关于非编码DNA变体与化疗耐药等特征间复杂关系的宝贵见解。这一突破有可能彻底改变基因组研究，为未来的新治疗和干预铺平道路。该研究可以改善所有患者的医疗治疗结果。
