一项新的研究发现了一种潜在的治疗方法，可能能够逆转多发性硬化症（MS）患者的神经损伤，改善运动控制和认知功能。这种名为ESI1的治疗在患有MS症状的小鼠和实验室中的人类脑细胞中显示出有希望的结果，使能够再生保护健康轴突功能的重要髓鞘涂层。
这项突破性研究的发现于2024年5月2日发表在《细胞》杂志上。该研究为解决与MS和神经损伤相关的挑战提供了希望。
这些困难长期以来一直让之前尝试逆转这种剥夺MS患者运动控制和随着年龄增长逐渐削弱认知功能的神经损伤的努力受挫。
“目前，尚无有效的疗法可以逆转如MS这样的毁灭性脱髓鞘疾病中的髓鞘损伤，”通讯作者、辛辛那提儿童医院的顶尖脑研究专家Q. Richard Lu博士说。“这些发现具有重要意义，因为它们为治疗提供了新的途径，可能将治疗重点从仅仅管理症状转向积极促进髓鞘的修复和再生。”
这项新研究背后的一个关键发现是，受MS影响的脑区仍然包含一种必要的细胞类型，能够修复髓鞘损伤。然而，该疾病会触发其他细胞类型的协同作用，最终抑制修复功能。这些细胞被称为少突胶质细胞，在产生包围神经细胞轴突的髓鞘中起关键作用。可以将其视为绕线的塑料绝缘层。当这种保护性髓鞘因疾病或衰老而受损时，神经信号传导就会受到干扰。研究团队发现了一种通过释放少突胶质细胞（OLs）以执行其功能来激活停滞维修过程的方法。识别负责抑制修复的基因修饰和信号并找到能够逆转此过程的化合物是一项具有挑战性的任务。该项目花费了五年多的时间完成，并涉及来自辛辛那提儿童医院和辛辛那提大学的四位共同第一作者和29位贡献作者。受损的神经可以干扰不同的身体功能，如运动、视力和认知能力，这取决于损伤发生的部位，以及包括来自澳大利亚、中国、德国、印度、新加坡和英国的14个其他机构的大学。
该团队的一些主要发现：
理解为何在MS中髓鞘生成受到阻碍
对储存的尸检组织的检查显示，MS病灶中的OLs缺乏一种称为H3K27ac的激活组蛋白标记，同时高表达与基因活动沉默相关的两种其他抑制性组蛋白标记H3K27me3和H3K9me3。
发现能够逆转沉默的化合物
研究团队在数百种小分子的库中进行了搜索，发现了一些鲜为人知的化合物能够靶向可改变基因表达并影响沉默的OLs的酶。研究人员发现，一种名为ESI1（表观遗传沉默抑制剂-1）的化合物的效力几乎是他们考察的其他化合物的五倍。
ESI1将OLs中所需的H3K27ac组蛋白标记的水平增加了三倍，同时显著降低了这两种抑制性组蛋白标记的水平。此外，该研究揭示了一种新机制，ESI1通过促进细胞核内被称为“生物分子凝聚体”的特殊膜-less调控中心的形成，调节脂肪和胆固醇水平。这些集中点有助于增加必要脂肪和胆固醇的生产，这些物质对创建髓鞘至关重要，而髓鞘是神经纤维的重要组成部分。
在小鼠和实验室培养的人体组织中显示出益处
当在老年小鼠和有MS样症状的小鼠上测试时，ESI1治疗刺激了髓鞘涂层的生成，并改善了丧失的神经功能。测试涉及监测基因激活、测量轴突周围新生成的微观髓鞘的数量，并观察到接受治疗的小鼠在水迷宫中的导航速度更快。
然后，该治疗在实验室培养的人脑细胞上进行了测试。研究团队利用一种称为髓鞘类器官的脑类器官，这种类器官比完整的脑更简单，但仍能生成复杂的髓鞘细胞。研究表明，当这些类器官接受ESI1治疗时，髓鞘细胞的髓鞘延长了。
影响与下一步
MS是几种主要神经退行性疾病中最为普遍和最为人所知的一种。根据新发现，可能会有一种新的方法来阻止这些疾病的退化性影响，正如Lu所述。
髓鞘再生的治疗对于从脑和脊髓损伤中恢复的个体也可能是有益的。
然而，最重要的影响是该研究表明ESI1或类似化合物可能在减缓或逆转随着年龄增长而发生的认知下降方面具有潜力。根据Lu的说法，研究表明髓鞘丧失与年龄相关的认知下降有关。
不过，进一步的研究是必要的，以确定是否可以进行人体临床试验来评估ESI1作为潜在治疗的可能性。这可能涉及调整剂量、治疗持续时间，或在特定时间段内使用“脉冲治疗”。还需要进一步研究以探索是否有更有效的化合物可用。ESI1可以从零开始构建。“这项研究只是一个开始，”Lu解释道。“在发现ESI1之前，大多数科学家认为MS中髓鞘再生失败是由于前体的发育停止。现在我们已证明，在受损大脑中逆转OLs的沉默活性可以促进髓鞘再生的概念。”
