佐剂增强疫苗的有效性，而其中最有效的佐剂之一是来自皂树的昂贵提取物。为了降低成本并消除从树皮中提取的困难过程，合成生物学家已将38种不同的基因导入酵母，以复制活性分子QS-21的生产。这种复杂的化学物质具有萜烯核心和多种糖，使其成为一个具有挑战性的生物合成途径，难以插入酵母中。
加州大学伯克利分校和伯克利实验室的合成生物学家利用38种独立的基因引入酵母，以复制活性分子QS-21的生产。这种分子是一种复杂的化学物质，具有萜烯核心和多种糖，使其可能成为插入酵母中的最长生物合成途径。
疫苗已被证明能够拯救生命，尤其是在最近的疫情期间。然而，大多数疫苗中的一个关键成分，包括Novavax COVID-19疫苗，常常被忽视：一种分子或化合物，能使免疫系统对感染的反应更加有效。这些成分被称为佐剂，以少量添加。
拥有强大的免疫系统对于婴儿和老年人尤为重要，因为它能够提供显著的保护水平。
然而，来自智利皂树植物的最强大佐剂之一，生产起来极为困难且成本高昂。实际上，生产每公斤（约2.2磅）的成本可能高达几千万美元。
加州大学伯克利分校和劳伦斯伯克利国家实验室的研究人员利用合成生物学在酵母中制造了皂树的活性成分，称为QS-21。这种生产方法不仅降低了成本，还对环境的影响较小。友好且无毒的方法被用于从植物中提取该化合物，减少了对有害化学品的需求。
虽然目前通过基于酵母的工艺生产的数量较少，但它显示出增加一种最有效的佐剂的可用性和降低疫苗整体成本的潜力。
“在疫情期间，人们对QS-21佐剂的可用性表示担忧，因为它只来自一棵树，”加州大学伯克利分校化学和生物分子工程教授、伯克利实验室高级教师科学家杰伊·基斯林说。“这种新方法可能对全球健康产生重大影响。”根据他的观察，这种佐剂存在着对替代来源的显著需求。
根据基斯林的说法，创造QS-21的过程涉及将来自六种生物的38种不同基因整合到酵母中——创造了有史以来转移到任何生物中的最长生物合成途径之一。
“在酵母中生产强效疫苗佐剂QS-21证明了合成生物学能够应对重大的环境和人类健康挑战，”曾在加州大学伯克利分校担任博士后研究员、并现在是加利福尼亚拉霍亚斯克里普斯研究所助理教授的尤宗·刘表示，他是该论文的第一作者。
研究结果将刊登在《自然》杂志5月8日的期刊上。
在先前的疟疾研究基础上扩展
在1920年代，首次认识到在疫苗中加入佐剂的优点，当时发现铝土盐能增强白喉疫苗的效力。从那时起，铝土盐被纳入许多利用病原体一部分（但不是传染部分）以刺激免疫的疫苗中。通过提高疫苗的有效性，佐剂使医生能够使用更少的有效成分剂量，称为抗原。
在铝土盐被发现可以提升白喉疫苗有效性后不久，发现其在针对其他疾病的疫苗中也具有类似效果。疫苗的有效性在于发现了类似作用的皂状分子。在1960年代，研究人员专注于来自智利皂树的提取物，称为Quillaja saponaria，它激活免疫系统的各种成分，以增强疫苗抗原的效果。在过去的25年中，该提取物中的一种特定成分QS-21，已成为疫苗中关键的非铝佐剂，并在超过120个临床试验中进行了测试。它出现在针对老年人的带状疱疹疫苗（Shingrix）和用于儿童的疟疾疫苗（Mosquirix），以防护疟疾寄生虫Plasmodium falciparum，以及Novavax SARS-COVID-19疫苗。
QS-21目前的生产方式是将树皮去除，然后化学提取和分离其各种化合物，其中一些是有害的。尽管QS-21是一种复杂的分子，包含萜烯核心和八种糖分子，但已在实验室中人工合成。然而，这涉及79个步骤，从一个也需要合成的中间化学物质开始。
基斯林担任美国能源部资助的联合生物能源研究所（JBEI）首席执行官，他被要求在酵母中复制合成过程，因为他在将基因添加到酵母以生产萜烯化合物方面具有经验，其中包括用于治疗疟疾的药物青蒿素，以及各种香料和味道。萜烯化合物，像松树中的那些，通常因其愉悦的香气而闻名。
“这个项目是我们之前在疟疾研究基础上的延伸，”他解释道。“我们最初专注于疟疾的治疗，但现在这可能有助于未来疟疾疫苗的发展。”
添加八种糖是一个挑战，与酵母中酶之间管理意外相互作用同样也是一个挑战。所有这些都必须在不干扰酵母生长所需的关键代谢途径的总体平衡下完成。据基斯林称，青蒿素的生物合成途径与QS-21分子中的八种糖和萜烯的复杂性相比显得微不足道。他对合成生物学的进展感到满意，如今它已足够先进，可以创建生产QS-21的途径。这一成就反映了在过去二十年中该领域所取得的重大进展。基斯林和他的团队与英国约翰·因尼斯中心的植物研究员安妮·奥斯本合作，她之前已确定了QS-21的生产中涉及的酶步骤。奥斯本和基斯林的实验室在过去五年中一直专注于天然QS-21的生产。随着奥斯本在这一过程中取得的新发现并在烟草植物中进行测试，基斯林的实验室将这些新基因整合到酵母中，以模拟合成步骤。
基斯林强调了成功的合作，并表示奥斯本一旦在路径中发现新基因，就会将其发送到他们的实验室以插入酵母中。这一合作还为奥斯本提供了一种验证其烟草测试准确性的方法。
‘从单一糖开始的一切’
在最近的出版物中，奥斯本和基斯林概述了完整的20个步骤过程。皂树生产的QS-21可以在烟草中重组，但由于其作为植物化学测试床的局限性，烟草并不是大规模生产这种化学化合物的实用方式。新研究描述了一种在酵母中重新构建QS-21的过程，由于酵母缺乏某些在植物中发现的酶，因此需要额外步骤。目前，一升生物工程的酵母可以在三天内生产约100微克的QS-21，市场价值约为200美元。该方法比使用植物更具可扩展性。基斯林表示，即使在当前生产水平下，这种方法的成本也低于通过植物生产QS-21。科学家开发了一种能够仅依赖糖生存的酵母，他认为这是一个重大优势。他解释说：“我的目标是从单一糖中创造一切。我只想给酵母提供葡萄糖，因为我们最终希望这个过程具有可扩展性。如果你给它们各种复杂的化合物，就会导致无法扩展的过程。”基斯林补充道，“最终，我希望从葡萄糖开始，这样当在大型罐中进行生产时，它们可以尽可能容易和便宜地生产QS-21。”
基斯林打算将大规模生产过程中精准调控的工作留给他人，因为他专注于最初的开发。科学家希望改进自己在酵母中实施的酶过程，以创建可能具有更大有效性的不同版本的QS-21。使用酵母生物合成使他能够实验性地改变QS-21分子，以确定哪些部分可以在不影响其有效性的情况下去除。
这项研究得到了行业资助的拨款。
