达纳-法伯癌症研究所的研究人员发现，某些类型的髓系和淋巴系白血病依赖于一种被称为PI3Kgamma的分子复合体以维持生存。他们的研究提供了机制和临床前证据，以支持为急性髓系白血病（AML）患者迅速开始临床试验，评估一种名为eganelisib的现有药物，该药物可以抑制该复合体。这包括单独测试该药物以及与最常用的AML化疗药物细胞阿糖苷联合使用。研究提供了证据，支持快速启动AML患者临床试验以测试eganelisib，这是一种抑制复合体的现有药物。研究建议单独测试eganelisib并与最常用的AML化疗药物细胞阿糖苷联合测试。首席研究员安德鲁·莱恩博士表示：“考虑到我们观察到的情况，我们可以非常迅速地将这些药物（似乎是安全且耐受良好的）应用于AML患者。”该研究发表在《自然》杂志上。莱恩补充说：“我们正在计划临床试验，期待在明年内启动。”
在过去10年中，急性髓系白血病（AML）的治疗取得了进展。然而，大多数患者在治疗后最终复发。尽管针对AML相关突变的疗法对某些患者有所裨益，但癌症最终会适应以抵抗这种治疗。
达纳-法伯团队在寻找治疗靶点时采取了不同的方法。第一作者罗庆宇博士、莱恩实验室的研究员，采用全基因组CRISPR干扰技术，寻找AML细胞生长所依赖的基因。
通过这种方法，他发现了一项有希望的发现：一个名为PI3KR5的特定基因对于一部分白血病细胞的生存是至关重要的。该基因负责产生PI3Kgamma复合体的重要组分。
更令人信服的是，PI3Kgamma复合体之前已被研究，尽管与AML无关。此外，已经有一种现有药物eganelisib可以抑制它。这种药物曾正在对某些实体肿瘤进行试验，以改善癌症免疫疗法。
然而，罗和莱恩发现的是一种全新的药物可能直接作用于白血病细胞以阻止其生长的方法。
为了验证这一理论，团队使用eganelisib治疗带有患者来源的白血病异种移植的动物模型。他们发现，这些预计依赖PI3Kgamma的白血病异种移植的大小减小，而且在接受eganelisib治疗后，动物模型的生存时间更长。
在分析癌症基因组图谱（TCGA）的数据时，团队注意到，预期能对此药物有良好反应的AML患者在接受现有疗法时，结果并不如那些具有负生物标志物的患者那样理想。这表明，具有高水平PI3KR5表达的患者可能有特定的需求。
“有潜力的药物可能从eganelisib的治疗中受益，”莱恩说。“这种药物已经为实体肿瘤患者进行了临床试验，现在准备在AML患者中进行测试。”
罗是这项旨在改善当前AML疗法的研究背后的研究者，他在白血病动物模型中分别研究了细胞阿糖苷单独使用和与eganelisib联合使用的实验。结果显示，接受eganelisib和细胞阿糖苷联合治疗的患者，比仅接受细胞阿糖苷治疗的患者生存时间更长，无论白血病对PI3Kgamma抑制的敏感性如何。
罗的观察表明，两种药物以有益的方式联合工作。经过进一步调查，罗确定抑制PI3Kgamma还导致白血病细胞中的一种被称为氧化磷酸化（OXPHOS）的代谢过程抑制。白血病细胞依赖OXPHOS获取能量，抑制这一过程可能导致它们被破坏。
罗还发现，经过细胞阿糖苷的标准治疗后存活的白血病细胞比治疗前对PI3Kgamma的依赖程度更高。这些存活下来的白血病细胞负责AML的复发，可能对eganelisib与细胞阿糖苷的联合治疗产生反应。
根据罗的说法，目标是创造两种药物之间的协同作用。他解释道，eganelisib通过抑制PI3Kgamma，可以抑制在AML复发中重要的能量通路。
现在，团队专注于为患者创建临床试验。
莱恩补充道：“这项研究为临床应用提供了科学基础，同时也帮助我们了解我们的发现如何满足患者的需求。达纳-法伯是一个独特的地方，我们可以从实验室的分子生物学无缝过渡到使用患者样本的模型测试，然后迅速启动临床试验。”
