脊柱裂是人类神经系统最常见的结构性疾病，其原因尚不明了。然而，最近的一项研究表明，与一种染色体微缺失可能存在潜在的联系。该研究还强调了叶酸作为预防措施的重要性。
加州大学圣地亚哥分校医学院的一个研究团队进行了调查，为脊柱裂的原因提供了新的见解。该团队由凯恩·伊油·冯（Keng Ioi Vong）博士和李相文（Sangmoon Lee）医学博士及博士领导，参与的还有约瑟夫·G·格莱森（Joseph G. Gleeson）医学博士。他们在加州大学圣地亚哥分校医学院神经科学系和拉迪儿童基因组医学研究所的研究，发现了脊柱裂与人类常见染色体微缺失之间的首次联系。研究表明，具有这种染色体缺失（在每2500次活产中就有一次）的个体，脊柱裂的风险比普通人群高出10倍以上。
该研究还强调了常见食品补充剂在降低脊柱裂风险方面的潜在作用。这些发现最近发表在《科学》杂志上。
拉迪儿童基因组医学研究所的拉迪教授表示，脊柱裂，也称为脊膜膨出，每3000名新生儿中就有一人受到影响。其原因大多未知，只有少数突变被报道以解释一小部分风险。为了寻找该疾病的遗传原因，格莱森的加州大学圣地亚哥实验室于2015年与全球同事合作成立了脊柱裂测序联盟。该联盟开始将重点放在22号染色体的小缺失上。染色体中几个基因缺失的情况被称为染色体微缺失。该小组的重点是已与其他多种疾病相关的22q11.2缺失。他们开始在脊柱裂患者中寻找22q11.2缺失。
“我们招募的所有患者都具有最严重形式的脊柱裂，并且都进行了最佳实践的综合基因组测序，”格莱森说。“我们在715名患者中识别出6例22q11.2缺失。这可能看起来不是很高的比例，但这是迄今为止可能导致脊柱裂的最常见单一基因变异。”
他还提到，研究结果暗示了22q11.2缺失与脊柱裂之间的潜在联系。根据格莱森的说法，研究团队在大约1500名因具有常见22q11.2缺失而招募的人群中，发现了另外8名脊柱裂患者也具有相同的缺失。研究人员然后确定，造成这种情况的单一基因是22q11.2缺失中的CRKL。格莱森指出，这个区域还有其他九个基因可能是原因。团队开始逐个淘汰小鼠基因，当他们收到来自康奈尔大学魏尔医学院的多洛雷斯·兰姆的意外电子邮件时，该校的研究发现缺失Crkl基因的小鼠显示出脊柱裂的迹象。研究者之一冯解释说，他们用大写字母描述人类的基因，用小写字母描述小鼠的基因。研究小组从脊柱裂协会了解到这个项目，并对此潜在的CRKL基因失活与脊柱裂之间的联系感到兴奋。在小鼠中去除Crkl基因后，他们确认一些小鼠出现了神经管缺陷，包括脊柱裂。最终，22q11.2缺失被排除在外，他指出。
他们的重点转向叶酸对CRKL介导的脊柱裂的潜在影响。冯指出，之前在人类的研究表明，怀孕前补充叶酸（也称为维生素B-9）可以将脊柱裂和其他神经管缺陷的发生率降低30-50％，但其潜在机制仍然未知。
“当我们将缺乏叶酸的饮食移除在具有Crkl突变的雌性小鼠中时，他们后代的神经管缺陷发生率更高，并且缺陷的严重程度显著增加，”冯说。“这表明怀孕期间的叶酸摄入可能起着关键作用。怀孕的女性如果摄入叶酸，不仅可以降低风险，还可以减轻婴儿神经管缺陷的严重程度。”
“我们相信我们的结果可以帮助科学界更好地理解神经管缺陷的原因，特别是那些与常见遗传因素如22q11.2缺失相关的缺陷，”格莱森表示。“我们还希望我们的发现能够促进健康妊娠，改善女性健康，提高儿童的健康结果。”
来自加州大学圣地亚哥分校医学院神经科学系以及拉迪儿童基因组医学研究所的其他作者（除了约瑟夫·G·格莱森，桑木恩·李和凯恩·伊油·冯）还包括丽妮·乔治、布林·盖尔丁、基利·N·詹姆斯、瓦伦蒂娜·斯坦利、南·江、卡梅伦·阿鲁、娜奥米·梅芙、菲扎·吉瓦尼、艾萨克·唐、阿什娜·尼萨尔、伊沙尼·贾姆布、阿兹胡·帕特尔、阿卡什·帕特尔、詹妮弗·麦克伊万-维内里、切尔西·巴罗斯、塞利娜·申、柳珍哈和罗宾·霍华斯。其他合著者包括来自加州大学圣地亚哥分校拉迪儿童医院神经外科的哈尔·S·梅尔特泽，拉迪儿童基因组医学研究所的安娜·S·尼迪里，以及脊柱裂测序联盟。
该研究获得了遗传疾病研究中心HHSN268的资助。耶鲁基因组分析中心、布罗德研究所、加州大学尔湾分校基因组核心、加州大学圣地亚哥分校基因组医学研究所、加州大学圣地亚哥分校转基因核心、加州大学圣地亚哥分校显微镜核心（P30 NS047101资助项目）和哥伦比亚大学显微镜核心（S10 OD032447-01资助项目）为该项目提供了资金。美国国家卫生研究院，包括国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所，以及霍华德·休斯医学研究所和拉迪儿童基因组医学研究所为约瑟夫·G·格莱森提供了额外支持。
