研究人员在动物模型中展示了一种新的非激素方法，该方法针对精子，显示出作为可逆男性避孕的前景。全球人口在过去60年中增长了两倍，并预计到2037年将达到90亿。这个增长突显了计划生育的重要性，但在避孕方面，特别是针对男性的，进展很少。目前，没有可供男性使用的口服避孕药。期刊《科学》发布了一项由贝勒医学院及其合作机构的研究人员进行的研究，该研究在动物模型中显示出一种新的非激素特异性针对精子的潜在可逆男性避孕选项。通信作者、贝勒药物发现中心主任及病理与免疫学系主任马丁·马祖克博士强调缺乏男性避孕药的现状以及对新方法的需求。该研究专注于男性避孕的不同方法。
科学家们发现了一种小分子，可以阻止丝氨酸/苏氨酸激酶33（STK33）的活性，这是一种在男性和小鼠生育中发挥关键作用的蛋白质。
以前的研究显示STK33在睾丸中高度浓缩，对健康精子的生产至关重要。在小鼠中，删除Stk33基因会导致由于异常精子和低精子运动能力而导致的不育。在人类中，STK33基因的突变导致不育，原因与Stk33敲除小鼠观察到的相同精子问题相同。重要的是，这些突变的小鼠和人类没有任何其他缺陷，甚至STK33基因突变的男性可能具有正常的睾丸大小。
马祖克博士在贝勒工作了30年，是贝勒的斯图尔特·A·华莱士教授及罗伯特·L·穆迪教授，同时兼任病理和免疫学系主任，表示STK33是男性避孕的一个有前途的靶点，安全性担忧较小。他还提到，尽管已有有关STK33抑制剂的描述，但没有一种抑制剂足够特异和有效，以在生物体内化学干扰STK33的功能。
寻找有效的STK33抑制剂
研究人员利用DNA编码化学技术（DEC-Tec）筛选了一个数十亿化合物的集合，以发现强效的STK33抑制剂。
马祖克实验室的工作人员安吉拉·库博士表示，他们组和其他研究小组以前使用该方法发现了强效和选择性的激酶抑制剂。研究人员发现了强有效的STK33特异性抑制剂，然后成功创建了经过改良的版本，以提高其稳定性、效能和选择性。根据库的说法，这些改良版本中，化合物CDD-2807被发现是最有效的。
马祖克实验室的博士后研究员科特尼·M·萨顿博士提到，他们随后在小鼠模型中测试了CDD-2807的有效性。他们评估了多个剂量，并确定该化合物是有效的。研究人员建立了治疗时间表，然后评估了小鼠的精子活动性和数量，以及它们受精的能力。化合物CDD-2807成功地穿越了血-睾屏障，并降低了精子的活力和数量，同时在低剂量下也减少了小鼠的生育能力。值得注意的是，小鼠在接受CDD-2807治疗后没有出现任何毒性迹象，且该化合物在大脑中没有积累。此外，治疗并没有导致睾丸大小的变化，类似于Stk33敲除小鼠和STK33突变的男性。研究人员还发现，CDD-2807的避孕效果在停用该化合物一段时间后是可逆的，一旦恢复使用CDD-2807，小鼠恢复精子的活动性和数量，重新恢复生育能力。
“我们的论文还展示了STK33的初步晶体结构，”共同作者、贝勒大学生物化学与分子药理学副教授及丹·L·邓肯综合癌症中心成员的楚海·金博士表示。“我们的晶体结构揭示了我们的一种强效抑制剂如何与STK33激酶在三维空间中相互作用。这使我们能够建模和设计最终化合物CDD-2807，以改善药物类特性。”
“这项研究是我们贝勒药物发现中心团队及合作伙伴的显著成就，”共同作者，贝勒的病理与免疫学以及生物化学与分子药理学助理教授、德克萨斯州癌症预防研究院学者以及丹·L·邓肯综合癌症中心成员的腾明兴博士表示，“从一个基因验证的避孕靶点开始，我们能够展示STK33也是一个化学验证的避孕靶点。”马祖克表示，未来几年目标是进一步评估STK33抑制剂和类似CDD-2807的化合物在灵长类动物中的效果，以确定它们作为可逆男性避孕剂的有效性。
