阿尔茨海默病影响至少580万美国人，是最常见的痴呆症形式。目前，科学家们尚未完全理解导致阿尔茨海默病的原因，因此尚无治愈方法。然而，一项新研究提供了对可能导致阿尔茨海默病进展的分子因素的深入了解。
阿尔茨海默病长期以来一直是一个谜，而来自斯克里普斯研究所的一项近期研究使我们更加接近理解可能导致该疾病发展的分子因素。这项研究于2024年5月21日发表在《先进科学》期刊上，使用一项前沿技术检查了受阿尔茨海默病影响的个体脑细胞。通过分析这些细胞内的电活动和蛋白质水平，研究人员识别出与阿尔茨海默病相关的新分子。这一发现为研发靶向药物提供了可能，以有效治疗或可能减缓疾病的进展。在未来，治疗神经退行性疾病的进展充满希望。
斯克里普斯研究所的教授，包括临床神经学家斯图尔特·利普顿（Stuart Lipton）博士，蛋白质专家约翰·耶茨三世（John Yates, III）博士和生物信息学家尼古拉斯·肖克（Nicholas Schork）博士密切合作，实现了这一生物技术突破。
肖克表示：“能够以极小的尺度测量单个细胞的电活动，然后分析该细胞内的数千种蛋白质，这让我觉得惊人。”作为主要作者的利普顿（Lipton）博士同时也是斯克里普斯研究所的步步家族基金会资助教授和神经退行性新药中心的共同主任，他解释说，使用同一个细胞能够识别与阿尔茨海默病相关的异常电活动的责任蛋白质。他还强调了该方法揭示阿尔茨海默病及相关痴呆症新靶点的能力。之前的研究表明，阿尔茨海默病患者脑中的特定神经元过度活跃，传递更强或更频繁的电信号。这种过度活跃被认为在疾病的发展和进展中发挥了作用。与阿尔茨海默病相关的超兴奋性有助于认知衰退。在一项新研究中，利普顿及其同事创建了一种方法，以测量受阿尔茨海默病影响的个别脑细胞，并将其与健康细胞进行比较。通过质谱技术，他们能够识别每个神经元中超过2250种蛋白质的水平，并与拥有该技术专长的耶茨合作。这使得对神经元电活动的精确测量成为可能，为我们提供了对该疾病的宝贵见解。由于最近的进展，单细胞水平测量细胞电活动变得可能。最新系统称为单细胞（sc）Patch-Clamp/蛋白质组学，使用一个装有盐溶液的小玻璃管作为电极来测量细胞的电活动，然后提取细胞以进行质谱研究。
耶茨表示：“这种方法使我们能够将电功能的扰动与神经元中的分子事件联系起来，这是蛋白质组学的一个激动人心的应用。”
科学家们使用这种方法研究了大约150个神经元的电活动模式和蛋白质水平。研究人员进行了实验，以分析细胞，然后利用肖克应用的计算工具，识别超兴奋性与异常蛋白质水平之间的关联。他们识别出近50种在超兴奋的阿尔茨海默细胞中与健康细胞相比具有不同水平的蛋白质。
利普顿指出：“其中有些蛋白质已知与阿尔茨海默病相关，但许多则并不为人所知。”
这些蛋白质参与神经元的多种功能，例如控制自由基中的电子（红氧调节因子）、能量代谢和炎症。其中15种蛋白质的水平尤其显著，表现出高或低的特征。利普顿的团队正在对一些在阿尔茨海默病受影响的神经元中发现的分子进行进一步研究。他们还计划扩大scPatch-Clamp/蛋白质组学在测试潜在阿尔茨海默药物中的应用，看看这些药物是否能同时解决神经元的过度活跃和异常的蛋白质水平。这些发现将与来自阿尔茨海默病患者的大规模脑细胞实验进行比较，这些细胞也被称为脑类器官或“迷你大脑”。利普顿强调研究细胞如何相互作用的重要性，以便充分理解阿尔茨海默病中的功能失调。在迷你大脑类器官中，重复这种类型的研究可能会导致进一步的发现。
利普顿博士建议，这种方法也可以用于与其他脑疾病相关的药物发现工作。
他还表示：“基于单个阿尔茨海默病神经元的蛋白质表达和电活动的新个性化医学方法，有可能彻底改变针对这种疾病的药物发现，同时也为在治疗进展上落后的其他神经疾病带来变革。”
